Large-scale integration of protein structural data into protein-protein interaction networks

Protein-protein etkileşim ağları hücre fonksiyonunu ve biyolojik prosesleri global bir çerçevede sunmaktadır. Protein-protein etkileşimlerinin ağ düzeyinde yapısal tahmini ve modellenmesi önemlidir; protein fonksiyonu ve fonksiyonel mekanizmaları anlamaya ve ilaç bulguları için yardımcı olur. Bu tezin ilk bölümünde, protein yapısal bilgisinin etkileşim ağlarına entegre edilmesinin önemini, özellikle selektif ilaç hedeflerinin veya birden fazla proteini hedef alan ilaçların belirlenmesindeki önemini gösteriyoruz. Bunun sonrasında, insan ubikuitin biyolojik yolunu analiz etmek için, protein ilişkilerini ara yüzey yapısal motiflere bağlı olarak tahmin eden geniş, proteom düzeyinde bir strateji sunuyoruz. Substrat ubikuitin eklenmesi E2 enzimi ve E3 ligazlarinin etkileşimleri doğrultusunda yönetilir. E2 ve E3 proteinleri beraber uygun bir şekilde fonksiyon gösterse de, aralarındaki seçicilik halen tam olarak anlaşılamamıştır. Metodumuz hangi E3lerin hangi E2ler ile etkileşime girdiğini ve nasıl etkileştiklerini aydınlatmaya olanak sağlanmaktadır. E2-E3 komplekslerinin ara yüzey analizleri, bu etkileşimlerin bağlanma özgünlüğü hakkında önemli ipuçları ortaya çıkarmaktadır. Son bolümde, odağımızı p53 eksikliğinde biyolojik saat regülasyonunu çalışmaya yönlendiriyoruz. p53 geni eksik olan hücreler tümör ve kanser oluşumuna yatkındırlar. Bununla birlikte, bu hücreler, biyolojik saat Cry geninin hücreden çıkarılması ile bozulunca, genotoksik maddelerle hücre ölümüne daha duyarlı hale gelmekte ve böylece kanserin erken başlamasından korunmaktadırlar. Deneyleri büyük düzeyde hesaplamalı yöntemlerle birleştirerek, p53 ve Cry geni olmayan hücrelerde, hücre ölümü sinyallerinin nasıl aktive edildiğini açıklamak istiyoruz. Spesifik olursak, gen ekspresyon profillerini protein-protein etkileşim ağları ile birleştiriyoruz. Böylelikle, p53 geni barındırmayan hücrelerde Cry genini de hücreden çıkarınca apoptotik genlerin ekspresyonlarının arttığını, çok az sayıda genin hücre yaşamını desteklediğini, bütünde hücre ölümüne doğru bir yönelme gözlemliyoruz. Ek olarak, biyolojik saat ile kesişen biyolojik yolları vurguluyoruz ve bunların biyolojik saat bozulmasına nasıl tepki verdiklerini gösteriyoruz. Bulgularımız, p53-eksikliği ile bağlantılı kanser oluşumunun tedavisi ve hedef belirlemelerinde yardımcı olacaktır.