A computational study investigating the communication network within proteins and the change in their dynamics upon ligand binding, mutation and post-translational modifications

Bu tez, ligand veya protein bağlanması, mutasyon ve fosforilasyon veya metilasyon gibi translasyon sonrası değişiklikler üzerine hesaplanmış metotlar kullanılarak biyomoleküllerdeki dinamik ve yapı değişikliklerini analiz eder. Bu çalışma boyunca kullanılan hesaplama yöntemleri biyofizik tabanlıdır; harmonik etkileşim ve moleküler dinamik (MD) temelli yaklaşımlar kullanılmıştır. Birinci bölümde, entropi transfer kavramı, proteinlerdeki allosterik iletişim ağını saptamak için kullanılmıştır ve Moleküler Dinamik tabanlı ve Gaussian Ağ Modeli tabanlı yaklaşımlar kullanılarak artık çiftler arasındaki sürücü odaklı ilişkiler tanıtılmıştır. İkinci bölümde, nano gövdeler olarak adlandırılan devegiller tarafından üretilen antikorların özel bir türevi olan nanobodyler insanlar için optimize edilmiştir ve belirli bir nanobody'i belirli bir antijene optimize etmek için spesifik tasarım kriterleri ve yöntemleri getirilmiştir. Moleküler dinamik bir simülasyondan güvenilir sonuçlar almak için daha uzun simülasyonlar yapılmalıdır. Birkaç kısa MD simülasyonu çalıştırarak örneklemeyi geliştirmek için, simülasyonlardaki gürültüyü bir Latent Semantic Indexing analizi ile gidererek en önemli hareketlerin filtrelenmesi gerekir. Bu yöntem MEK1 proteininin üç kısa MD simülasyonundan konformasyonel örnekleme kalitesini arttırmak için kullanılır ve filtrelenmiş ve filtrelenmemiş yörüngelerin kalıntı dalgalanmaları karşılaştırılır. Takip eden bölümde Raf bağlama ve takip eden fosforilasyon olayından sonra MEK1 proteininin aktivasyon mekanizması incelenmiştir. Ligand bağlanmasının ve mutasyonun MEK1 dinamiği üzerindeki etkisi ortaya çıkarılmış ve bu olayların MEK1 ve çift fosforile edilmiş MEK1 üzerindeki etkileri karşılaştırılmıştır. Son bölümde, DNA metilasyonunun metil bağlayıcı protein afiniteleri üzerindeki etkisi araştırılmış ve bağlama bölgesinin hidrasyonunun etkisi açıklanmıştır. MeCP2 ve MBD2 proteinleri bu etkileri araştırmak için kullanılır ve bağlanma afiniteleri Steered Molecular Dynamics simülasyonları kullanılarak karşılaştırılır. Biyoloji kendini bilgisayara adapte etmiştir ve hesaplamalı yöntemler biyolojik kavramları kolayca test edilebilir hale getirmiştir. Matematik, fizik, istatistik ve hesaplama yöntemlerinin entegrasyonu ile fikirler hipotezler halinde şekillenecek ve hesaplama yöntemleri ile üretilen büyük miktarda veri deneysel çalışmaları yönlendirecek ve şekillendirecektir.