Perturbation-response and noise dynamics in proteins and representation learning for biomolecular simulations

Biyomoleküllerin analizinde standart bir araç olan moleküler dinamik simülasyonları, ayrıntılı ve doğru karakterizasyonlar sağlamakla birlikte bu simülasyonların hesaplama maliyeti yüksektir. İlgilenilen sistemleri anlamayı sağlamak için çeşitli daha verimli hesaplama yöntemleri geliştirilmiştir. Bu tez, proteinlerin pertürbasyon-tepki ve gürültü dinamiklerini analiz etmek için elektrik devresi analizinde kullanılan araçları adapte ederek ve yeniden kullanarak ve makine öğrenmesinde kullanılan boyut azaltma teknikleri aracılığı ile yüksek boyuttaki simülasyon verisinin altında yatan esas nitelikleri çıkartmaya imkan sağlayarak bu alandaki çalışmalara katkı sağlamaktadır. Proteinlerin ligandlarla etkileşimleri, sadece statik, zamanla değişmeyen işlemlerin aksine dinamik özellikleri ile belirlenir. Elektronik devre tasarımında yaygın olarak kullanılan bir frekans analiz tekniğinden esinlenerek, küçük ölçekli fonksiyonel protein hareketlerinin yanı sıra proteinlerin ligandlarla doğrudan etkileşimlerinin analizinde kullanılabilecek ProteinAC (PAC) adını verdiğimiz yeni bir frekans etki alanı hesaplama tekniği öneriyoruz. Bu teknik daha önce önerilen statik pertürbasyon-tepki yöntemlerinin pertürbasyon frekansının kilit rol oynadığı genelleştirilmesi olarak kabul edilebilir. Pertürbasyon frekansının protein dinamiklerinde önemli bir faktör olabileceğini gösteriyoruz. Ayrıca, tepki davranışını karakterize etmek için frekansa bağlı birkaç yeni metrik sunuyoruz. Alosteri-ligand bağlanması ile uzak fonksiyonel bölgelerin aktivitesinde değişiklikler gözlemlendiği fenomen-kavramsal olarak bir girişteki (bağlanma bölgesi) sinyalin (ligand) yayılarak çıkışa (uzak etkilenen bölge) ulaştığı ağlı bir iletişim ortamında noktadan noktaya telekomünikasyon olarak kavramsallaştırılabilir. Sinyalin uzak bölgelere kadar güvenilir bir şekilde iletimi, proteini etkileyen tüm bozan etkenlere (gürültü) rağmen gerçekleşir. Bu bakış açısına dayanarak, proteinin bir bölgesinde meydana gelen bağlanma bölgesine ligand uyarımına bağlı yer değiştirmeleri ve gürültüden kaynaklanan dalgalanmaları frekans etki alanında inceleyen hesaplamalı bir çerçeve öneriyoruz. Ligand varlığındaki yer değiştirmeleri ve yokluğundaki dalgalanmaları karakterize ediyoruz. İlk durumda, ligandın etkisi harici bir dinamik salınım kuvveti uyarımı olarak modellenirken, ikincisinde tek dalgalanma kaynağı, çevre ortamı ile etkileşimlerden kaynaklanan ve dahili protein ağı dinamikleri tarafından şekillendirilen gürültüdür. Uyarım frekansını sadece liganddan kaynaklanan yer değiştirmelerin sadece gürültü nedeniyle oluşana oranı olarak tanımladığımız Sinyal-Gürültü oranına (SNR) dayalı bir analizde anahtar bir faktör olarak tanıtıyoruz. Daha sonra yeni allosterik bölgeleri keşfetmek için bir yol sağlayacak SNR tabanlı karakterizasyonu genişleten bir bilgi teorik (iletişim) kanal kapasite analizi kullanıyoruz. Moleküler simülasyonlardan elde edilen muazzam miktarda veriden içgörü elde etmek, karşılık gelen düşük boyutlu serbest enerji manzaralarında, altta yatan sistemin temel özelliklerini koruyan az sayıda kolektif değişkenin tanımlanmasını gerektirir. Veriye dayalı teknikler, ilgili itici kuvvetlere dair kapsamlı sezgiye ihtiyaç duymadan bu manzarayı oluşturmak için sistematik bir yol sağlar. Özellikle, otokodlayıcılar, doğal olarak bir bilgi darboğazını ve dolayısıyla temel özelliklerin düşük boyutlu olarak gömülmesini zorladıkları için boyutsallığın azaltılmasında kullanılan güçlü araçlardır. Varyasyonel oto-kodlayıcılar, öncül olarak tek modlu bir Gauss varsayarak gömülmenin sürekliliğini sağlarken, bu, tipik olarak anlamlı kolektif değişkenlerin tanımlanmasından kaynaklanan çok havzalı serbest enerji manzaraları ile çelişmektedir. Bu çalışmada, gömülme içinde metastabil durumların ayrılmasını teşvik eden bir Gauss karışımı varyasyonel oto-kodlayıcısı (GMVAE) kullanarak bu fiziksel sezgiyi öncüle dahil ediyoruz. GMVAE, tek bir birleşik çerçeve içinde boyutsallık azaltma ve kümeleme işlemlerini gerçekleştirir ve verileri sınıflandırmak için gereken Gauss dağılımı sayısı bakımından girdi verilerinin doğal boyutsallığını belirleme yeteneğine sahiptir. Ortaya çıkan gösterimler ayrıca, boyut indirgemesinin statik denge özelliklerinden dinamiklere aktarılabilirliğini vurgulayarak Markov durum modellerinin oluşturulması için temsiller sağlar.