Sisplatin ototoksisitesinde gen değişimi düzeyinde yeni biyobelirteç geliştirme

Giriş: Sisplatin (CDDP), çocukluk çağı kanserlerinin tedavisinde kullanılan ve DNA platinizasyonu yoluyla etkili olan kemoterapötik bir ajandır. Bu alkilleyici ajanın en önemli yan etkileri nefrotoksisite, ototoksisite ve nörotoksisitedir. CDDP ototoksisitesi genellikle sensörinöraldir. Bilateral, geri dönüşü olmayan ve ilerleyici işitme kaybına neden olur. CDDP'ye bağlı işitme kaybı, özellikle küçük dil ediniminde, öğrenmede ve psikolojik gelişimde zorluklara neden olur ve çocukların hayatlarının geri kalanını da etkileyeceği düşünülür. Sosyal işlevsellikte azalmaya yol açması nedeniyle özellikle önemlidir. Bu çalışmanın amacı, çocukluk çağı kanserlerinde sisplatin ototoksisitesini önceden öngörmemizi sağlayabilecek olan biyobelirteçlerin araştırılmasıdır. Gereç-Yöntem: Öncelikle; ileri derecede işitme kaybı olan hastalar, aday mutasyon araştırması için karşılaştırmalı genomik hibridizasyon ile analiz edildi. İleri derecede işitme kaybı olan 5 hastada ADAM6, SIX3, GNAS, NDUFV1, H19, DEFA4, ZIM2 genlerinin mutant olduğunu tespit ettik. Bu veriler doğrultusunda sisplatin tedavisi alan daha geniş bir çocukluk çağı kanseri hasta popülasyonunda bu 7 genin mutasyon durumunu tespit etmeyi amaçladık. Rutin kontroller için gelen sisplatin tedavisi alan ya da almakta olan 82 hastanın periferik kanından ayrılan mononükleer hücrelerden DNA izole edildi. Daha sonra 7 gen için RT-PCR analizi yapıldı. Hastalar tanıları, kümülatif sisplatin dozlarıyla birlikte Brock ve Muenster skorlamaları ile ototoksisite açısından değerlendirildi. Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 82 hastanın; 44'ü erkek, 38'i kız idi. Hastaların tanısal dağılımı: Nöroblastom %42,7, Santral Sinir Sistemi Tümörü %14,6, Germ Hücreli Tümör %11, Hepatoblastom %11, Nazofaringeal Karsinom %6,1, Osteosarkom %4,9, diğer tümörler %9,7 şeklinde idi. Ortanca kümülatif sisplatin dozu 400 mg/m2 (75-800 mg/m2) olarak hesaplandı. Tüm hastaların %28'inde işitme kaybı vardı. Bu hastaların işitme kaybı oranları ise %76,8'inde hafif işitme kaybı, %23,2'sinde ise ileri derecede işitme kaybı olarak görüldü. Ototoksisite varlığı ile ZIM2 geninin amplifikasyonu arasında korelasyon bulundu (korelasyon katsayısı 0,461, p=0,003). ZIM2 gen amplifikasyonu özellikle ileri derecede işitme kaybı olan hastalarda körele idi (korelasyon katsayısı 0,38, p=0,017). Sonuç: Sisplatin ototoksisitesini öngörmek için yeni biyobelirteçlere ihtiyaç vardır. Çalışmamız ZIM2 genini aday biyobelirteç olarak tanımladı. Anahtar Kelimeler: Nöroblastom, Sisplatin, Ototoksisite, Biyobelirteç