İnsan serum albümininin dimerleşme ve dipiradamol bağlanmasının yapısal incelemesi

İnsan serum albümini (HSA), hem endojenik metabolitlerin ve besinlerin, hem de eksojenik ilaç gibi maddelerin vücut genelinde dağılımı sağlayan, kan serumunda ve doku boşluklarında diğer proteinlere göre yüksek miktarda bulunan ve birden çok işlevi olan bir proteindir. Transsitoz yapabilme ve doku lümenlerine sızabilme özelliklerinin yanı sıra çok miktarda farklı ligand bağlanma bölgelerine sahip olması, HSA'yı özellikle kanser hedeflemede nanoparçacık temelli ilaç taşıma sistemlerinde kullanılabilir bir yapı taşı haline getirmiştir. Bu çalışmada, yüksek konsantrasyonlu kristalleşme koşullarında elde edilen (PDB ID: 9V61), HSA'nın iki farklı dimerleşme modelini ortaya koyan yüksek çözünürlüklü kristalografik verilerine dayalı bir yapı sunulmasına ek olarak; dipiridamol bağlanma simülasyon analizlerinin sonuçlarını da verilmektedir. Her iki dimer tipi de geniş ara yüzey alanları ve çok sayıda elektrostatik etkileşim göstermektedir. Önceden bildirilmiş dimer yapısı (3JQZ) ve benzer yükseklikteki ara yüzey alanına sahip diğer yapılarla (5Z0B, 8CKS) yapılan karşılaştırmalı analizler, temas bölgelerinde benzerlikler olduğunu, ancak elektrostatik bağlanma etkileşimlerinde farklılıklar bulunduğunu göstermektedir. Ara yüzey alanı dağılımı ve uzay grubu histogramları, belirlenen dimer formlarının nadirliğini ve potansiyel terapötik önemini daha da desteklemektedir. Önemli olarak, bu dimer konfigürasyonları Sudlow'un ilaç bağlanma bölgelerinin yapısını ve şeklini etkilememektedir; bu da, dipiridamol bağlanma analizinin Sudlow bölgesi I'e güçlü bir bağlanma eğilimi gösterdiği dikkate alındığında, bu dimerleşme yapıları temel alan mühendislik ürünü ilaç taşıma sistemlerinin ilaç bağlanma kuvveti ve miktarının düşmeyeceğini göstermektedir. Bulgularımız, yapıya dayalı mutajene ve HSA dimerleşme dinamiklerine odaklı nanoparçacık tasarım stratejileri için yeni yollar açmaktadır.