Yeni bazı indol ve tiyazolidine halkalarını birlikte taşıyan moleküllerin sentezi ve biyolojik aktivite

Abba, A. Yeni Bazı İndol ve Tiyazolidine Halkalarını Birlikte Taşıyan Moleküllerin Sentezi ve Biyolojik Aktivite Çalışmaları, Yeditepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Doktore Tezi, Farmasötik Kimya Programı, İstanbul, 2024. Bu çalışmanın amacı yeni indol-tiyazolidin-4-on hibrit bileşiklerinin sentezi, yapı aydınlatılması, biyolojik aktivite çalışmalarının yapılması ve in-silico ADME özelliklerinin belirlenmesidir. Bu çalışmada, (2E/Z,5E/Z)-5-(substitüe) benziliden-2-{[2-(3H-indol-3-il)etil]imino}-3-fenil-1,3-tiyazolidin-4-on türevleri 3 basamakta sentezlendi. Birinci basamakta, 1-(2-(indol-3-il) etil)-3-feniltiyoüre (I) fenilizotiyosiyanat'ın toluen içinde çözülüp triptamin ilave edilerek oda ısısında 2 saat ısıtılması ile elde edildi. İkinci basamakta bileşik I ve susuz sodium asetat ethanol içinde çözüldü, soğutuldu ve üzerine kloroasetil klorür ilave edilerek 12 saat ısıtılarak bileşik (2E/Z)-2-{[2-(3H-indol-3-yl)ethil]imino}-3-fenil-1,3-tiyazolidin-4-on (II) sentezlendi. Son basamakta ise bileşik (II) etanol içinde çözündükten sonra pipiridin ilave edilerek ortam bazik yapıldı ve bu karışımın üstüne uygun aromatic aldehitler ilave edilerek 30 dakika ısıtılarak 24 adet yeni (2E/Z,5E/Z)-5-(substitüe) benziliden-2-{[2-(3H-indol-3-yl)etil]imino}-3-fenil-1,3-tiyazolidin-4-on (III) türevi bileşik hazırlandı. Bileşiklerin yapı tayinlerinde IR, 1H NMR, 13C NMR and LC/Q-TOF teknikleri kullanıldı. Sentezlenen bileşiklerin (1-24) anti-microbial activiteleri disk diffüzyon metodu kullanılarak Enterococcus hirae ATCC 10541, Enterococcus faecalis ATCC 29212, Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 10536, Acinetobacter baumannii ATCC 19606, Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442, and Candida albicans ATCC 10231 suşları üzerinde denendi. Bileşikler test edilen mikroorganizmalar üzerinde orta derecede etkili bulundu. Bileşiklerden 4, 8, 10, 11, 12, 14, 19, 21 ve 24'ün Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli üzerindeki inhibisyon zonu 18 mm olarak ölçüldü. Aynı bileşikler C. albicans (anti-fungal) karşı ise 15mm lik bir zon oluşturdu. Bileşiklerin ait MIC değerleri ise agar dilusyon metodu kullanılarak aynı mikroorganizmalara karşı ölçüldüğünde bu değerin 25 μg/mL olduğu saptandı. Sentezlenen bileşiklerin (1-24) sitotoksik etkileri göğüs kanseri hücreleri (MCF-7), sağlıklı meme epitel hücreler (MCF12A), insan göbek damarı endotel hücreleri (HUVEC), adenokarsinomik insan alveolar basal epitel hücreleri (A549) ve insan prostat kanser hücre hatlarında (PC3) denendi. Test edilen bileşikler farmakofor gruplarına göre yüksek ve orta derecede sitotoksik aktivite gösterdiler. Bileşik 8, 10, 15, 21 ve 23 en aktif ve seçici bileşikler olarak saptandı. Bu bileşikler daha sonra tubulin polimerization inhibisyon aktiviteleri ölçülmek için seçildi ve bileşikler tubulin polimerizasyonuna ilk 20 dakika içinde vinblastine-benzeri bir inhibisyon gösterdiler. Bileşiklerin hidrojen bağ yapma kapasiteleri, partisyon katsayısı (n-octanol /su (log Po/w) kapasiteleri, sudaki çözünürlükleri, (log S), farmakokinetik ve deri geçirgenliği (log Kp) absorpsiyon, dağılım, metabolizma ve eliminasyon (ADME) özellikleri SwissADME modulü kullanılarak belirlendi. Aşağıda sentezlenen bileşiklerin genel formülü verilmiştir. R: H, 4-nitro, 4-kloro, 3-metil, 3-metoksi, 2-etil, 2-metil, 4-hidroksi, 3-fluoro, 3-etoksiy-4-hidroksi, 2-metoksi, 2,4-dimetoksi, 4-bromo, 4-fluoro, 3-hidroksi-4-metoksi, 2,3-dimetil, 2-bromo, 3-bromo-4-hidroksi , 2,5-dimetill, 3,5-dibromo-4-hydroxy, 3,4-dimetill, 2,4,5-trimetoksi, 3,5-dikloro, ve 2,5-dikloro. Keywords: Indol, Tiyazolidin-4-on, Antimikrobial, Antikancer, sitotoksisite, Tubülin, Tubülin Polmerizasyonu İnhibisyonu, Vinblastin.