Yeni fenilürenil şalkon türevi bileşiklerin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi

Yıldırım Akdeniz, G. Yeni Fenilürenil Şalkon Türevi Bileşiklerin Sentezi ve Biyolojik Aktivitelerinin İncelenmesi. Yeditepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmasötik Kimya Programı Doktora Tezi, İstanbul, 2020. Bu çalışmanın ana amaçları; ({4-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]fenil}üre ve {3-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]fenil}üre yapılarını taşıyan yeni bileşiklerin sentezi, yapılarının aydınlatılması, bileşiklerin olası biyolojik aktivitelerinin incelenmesi ve moleküler modelleme çalışmalarının yapılmasıdır. Bu çalışmada, yeni bileşikler ({4-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]fenil}üre ve {3-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]fenil}üre türevleri iki basamakta sentezlenmiştir. İlk olarak; ürenil asetofenon türevleri (Bileşik I-VI), 4- veya 3-aminoasetofenon ile fenilizosiyanat, benzilizosiyanat veya fenetilizosiyanatın kuru aseton içerisinde azot gazı altında ve oda sıcaklığında karıştırılmasıyla elde edilmiştir. İkinci basamakta; otuz iki yeni fenilfenil şalkon türevi (Bileşik 4-35), ürenil asetofenon türevleri ve ilgili aldehitlerin doymuş sodyum hidroksit bulunan kuru metanol içerisinde ve oda sıcaklığında reaksiyona girmesiyle sentezlenmiştir. Bileşiklerin yapı aydınlatmaları UV, IR, 1H NMR, 13C NMR, Kütle (ESI) ve elemental analiz yöntemleri ile yapılmıştır. Final bileşiklerin (Bileşik 1-35) antimikrobiyal aktiviteleri, disk difüzyon yöntemi kullanılarak Staphylococcus aureus (ATCC 6538), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027), Escherichia coli (ATCC 8739) ve Candida albicans (ATCC 10231) mikroorganizmalarına karşı taranmıştır. Bileşik 3, 4, 11, 14, 18, 22, 29, 33 ve 34; 14 mm inhibisyon zonuyla C. albicans' a karşı anti-fungal aktiviteye sahipken, Bileşik 3, 4, 11, 14, 22, 29 ve 33 S. aureus, P. aeruginosa, E. coli' ye karşı anti-bakteriyel aktivite göstermişlerdir. MIC değerleri hesaplanmıştır. Final Bileşiklerin; A-549 (insan akciğer kanseri hücre hattı), Hep-3B (insan karaciğer kanseri hücre hattı), HT-29 (insan kolon kanseri hücre hattı), MCF-7 (insan meme kanseri hücre hattı), PC-3 (androjene bağımlı olmayan insan prostat kanseri hücre hattı), K-562 (insan lösemi hücre hattı) ve NIH-3T3 (fare embriyonik fibroblast normal hücre hattı) hücre hatları üzerinde proliferasyon miktar tayini yöntemi kullanılarak sitotoksik aktiviteleri değerlendirilmiştir. Yalnızca Bileşik 2, 26, 29, and 34 bu hücre hatlarında orta dereceli sitotoksik aktivite göstermişlerdir. Başka araştırma grubu tarafından Sülforodamin B (SRB) yöntemi kullanılarak, bazı bileşiklerin Huh-7 (hepatoselüler kanser hücre hattı) hücre hattı üzerindeki sitotoksik aktiviteleri taranmıştır. Bileşik 14 (IC50: 6.42 µM), 16 (IC50: 5.64 µM), 19 (IC50: 6.95 µM) ve 34 (IC50: 6.87 µM) Sorafenib' e (IC50: 4.29 µM) (referans) yakın sitotoksik aktivite göstermiştir. Moleküler kenetlenme çalışması kapsamında; Schrödinger programının QikProp modülü kullanılarak sentezlenen bileşiklerin molekül ağırlığı (MA), insan oral absorpsiyon yüzdesi, polar yüzey alanı (PSA) ve adsorpsiyon, dağılım, metabolizma ve eliminasyon (ADME) özelliklerine bağlı olarak ile oktanol/su oranı katsayısının logaritması (QPlogP0/w) gibi özellikleri hesaplandı. Glid XP metodu ile CDK-2 reeseptörü üzerinde en iyi sonuç, düşük MIK (minimal inhibisyon konsantrasyonu) değerine sahip Bileşik 34 ile alındı.