Karaciğer fibrozisi ve kanserinin ilerlemesini engelleyici terapötik yaklaşımlar

Karaciğer yenilenmesi ile ilgili önceki çalışmalarımızda, kısmi hepatektomi (PH) sonrasında FLT3'ün karaciğer yenilenmesinin temelini oluşturan hücresel çoğalmaya katkı sağladığını göstermiş bulunmaktayız. Buna ek olarak, ilk kez FLT3'ün hepatokarsinojeneziste potansiyel bir rol oynadığını önerebilmiştik. Bu nedenle, FLT3 inhibisyonunun hepatokarsinojenezisin invazyon ve agresif özellikleri üzerindeki etkisini detaylı olarak araştırmış bulunmaktayız. Bulgularımız FLT3'ün hepatokarsinojenezise katkısı olduğunu destekleyen daha önceki bulgularımızla uyumludur. Bu bağlamda, FLT3'ü hepatosellüler karsinomun (HCC) teşhis ve tedavisi için yeni bir aday olduğunu sunmaktayız. Ayrıca, zarar verici etkenlere karşı karaciğer tarafından oluşturulan ilk yara iyileştirme yanıtı olması nedeniyle karaciğer fibrozisi üzerine de yoğunlaştık. Karaciğer fibrozisi geri döndürülebilen bir süreçtir ancak ilerleyişi önlenmezse siroza dönüşebilmekte ve hatta HCC ile sonlanabilmektedir. Toll-benzeri algaçların (TLR) karaciğerde farklı tehlike ligandlarının aktifleştirici etkileri ile oluşturulan bu fibrotik yanıta katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Baskılayıcı A151 oligodeoksinükleotid (ODN) kullanımının TLR'ye bağlı karaciğer fibrozisinin indüksiyonu sonrasında ortaya çıkan immün aktivasyonunu kontrol edebildiğini göstermiş bulunmaktayız. Sonuçlarımız baskılayıcı A151 ODN kullanımının karaciğer fibrojenezi esnasında ortaya çıkan temel olaylar olan αSMA ifadesinim artışı ve kolajen birikimi üzerine negatif etkisi olduğunu göstermektedir. Ek olarak, A151 ODN'nin bu baskılayıcı etkisinin sistemik olduğu da ortaya konulmuştur. Baskılayıcı A151 ODN uygulanmış farelere ait splenositler farklı TLR ligandlarıyla uyarıldıktan sonra değişen sitokin salgı paternleri ve antijen sunucu hücre (APC) fonksiyonları göstermiştir. Bu bulgu bize baskılayıcı ODN kullanımının karaciğer fibrojenezini kontrol etmek ve hatta siroza ilerleyişi engelleyerek hastalar tarafından ihtiyaç duyulan karaciğer nakil sayısını azaltmak için mantıklı ve yeni bir yaklaşım olabileceğini önermiştir. Son olarak, bazı üyelerinin TLR sinyalizasyonunu da aktifleştirdiği bilinen ısı şok proteinleri (HSP) üzerine yoğunlaşmış bulunmaktayız. Ek olarak, HSP27'nin karaciğer fibrozisinde meydana gelen olaylardan olan aktin hücre iskeleti organizasyonu ve hücresel motilitenin kontrolünde rol oynadığı bilinmektedir. Böylelikle, ilk defa HSP27'nin karaciğer fibrojenezindeki potansiyel rolüyle ve HSP27 ve αSMA ifadesi değiştirici etkilerinden dolayı quercetin tedavisinin terapötik bir yaklaşım oluşuyla alakalı veriler sunulmuştur.