Suppressive oligodeoxynucleotides as a TLR antagonist: Efforts to treat autoimmune diseases

Baskılayıcı TTAGGG motiflerini içeren sentetik oligodeoksinükleotidler (ODN) Toll-Benzeri Almaçlar (TLR) aracılığıyla ya da başka yollarla oluşan proenflamatuar ve Th1 sitokinlerin üretimini etkin bir şekilde azaltabilmektedirler. CpG ile indüklenen immün aktivasyonu bloke edebilmelerine ek olarak bu baskılayıcı ODN sınıfının (ODN A151 tipik bir örneğidir) değişik tipteki immün aktivasyonu bloke edebildikleri ve patolojik otoimmün hastalıklardan korunmada ve bu hastalıkların tedavisinde etkili oldukları gösterilmiştir. Endotoksin ile indüklenen üveyit (EIU) akut oküler enflamasyon için kullanılabilen bir hayvan modelidir. Bu hastalık gram-negatif bakterilerin tipik yan ürünü olan lipopolisakkaritleri (LPS) sistemik veya göz içine uygulayarak oluşturulur. Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF), ateş, peritonit, sinovya, plörit ve nadiren perikardit ve menenjiti de içeren, serosit ve tekrarlayan kısa enflamatuvar ataklar ile karakterize otozomal resesif bir hastalıktır. Bu çalışmada i) lokal otoimmün bir hastalık olan, tavsan ve fare hayvan modellerinde LPS ile indüklenerek oluşturulan üveite ve ii) sistemik otoenflamatuvar bir hastalık olan Ailesel Akdeniz Ateşine bağlı oluşan semptomların ortadan kaldırılmasında baskılayıcı DNA'ların etkili olabileceğinin gösterilmesi amaçlanmıştır. Bu araştırmanın sonuçları, EIU oluşturulmuş hayvanlara, A151 uygulanmasının, IL6 ve IL1b salımının yanında, MIP3a, ve iNOS seviyelerinin baskılanmasına etkili olduğunu kuvvetle işaret etmektedir. Verilerimiz, FMF hastalarının kan hücrelerinin, sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında TLR ulaklarının oluşturduğu uyarıya daha yüksek seviyede tepki gösterdiğini ve A151 ile inkübasyon sonrası bu aktivasyonun bazı önemli sitokin ve kemokinlerin salım ve gen ifadelerinin bastırılabildiğini göstermiştir. Anahtar Kelimerler: Baskılayıcı DNA, otoimmünite, immün düzenleyici etki, TLR, antagonizm.