Understanding the relation of cancer and inflammation by constructing structural toll-like receptor pathway

Toll-like reseptör (TLR) yolağı, patojenlere karşı ilk savunma mekanizması olan iltihaba yol açan başlıca yolaklardan biridir. İltihap savunma mekanizması için gerekli olmasına ragmen, kanser gelişiminin bütün evrelerine katkıda bulunur. TLR yolağı, iltihap-kanser ilişkisinde çok önemli rol oynar ama buna nasıl katkı sağladığına dair kesin mekanizmalar bilinmemektedir. TLR yolağının yapısal networklerinin inşaası, TLR'nin bu ilişkideki rolünü anlamamıza yardımcı olur. Yolakların klasik düğüm-ve- kenar şeklindeki simgelendirilmeleri, büyük resmi basit bir şekilde sunar ama bu simgeler eksiktir. Yapısal networkler, bu simgelerin eksiklerini tamamlar: yukarıdan gelen bir sinyalin aşağıya nasıl iletildiğini; yüksek oligomerizasyon modlarının proteinin fonksiyonunu nasıl etkilediğini; mutasyonların, inhibitörlerin ve antagonistlerin sinyalizasyonu ve hücredeki sonucu nasıl değiştirdiğini; ve hangi parallel yolakların eş zamanlı aktive olabileceklerini anlamamıza yardımcı olur. Yapısal yolakların inşaası zor bir iştir. Biz bu tezde, PRISM (Protein Interactions by Structural Matching) algoritmasını ve mevcut mutasyonel/biyokimyasal verileri kullanarak, yapısal TLR yolağını inşaa ettik. TLR yolağının yapısal networkünü; onun regülasyonunu sağlayan yolakları; ve sitokin, CASP8 ve TRAF3 gibi iltihap-kanser ilişkisinde önemli olan diğer yolakların yapısal networklerini inşaa ettik. Burada elde ettiğimiz yapılar, TLR'lerin uyarıldıkları zaman kümeleşmelerine ve "TIR domain signalosome" gibi önemli çok-proteinli komplekslerin kurulumuna yapısal dayanak sağlar. Ayrıca, nerdeyse bütün parallel TLR yolaklarının birbirleri ile rekabet ettiklerini gösterir, ve yol ayrımlarındaki kararları açıklar. Birçok negatif TLR regülatörlerinin, önemli protein etkileşimlerini ve çoklu-protien komlekslerinin oluşumunu engellediğini gösterdik. Ayrıca, sanal ortamda mutasyon analizi ile onkojenik mutasyonların etkisine baktık ve bağlanma ara yüzeylerinde bulunan bazı mutasyonların protein etkileşimlerini bozduğunu, NF-κB'nin konstitütif aktivasyonunu sağladığını ve bu sayede onkogenezi destekleyen kronik iltihaba yol açtığını bulduk. Sonuçlarımız iltihap-kanser arasındaki ilişkiyi yapısal perspektiften olarak anlamamızı sağlar.