miRNA-mRNA interaction network regulating chemotherapy resistance in triple negative breast cancer

Triple (üçlü) negatif meme kanseri (TNMK) en agresif meme kanseri alt türü olup östrojen reseptörü (ER), progesteron reseptörü (PR) ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2'yi (HER2) ifade etmemektedir. TNMK üzerinde hedefli terapi ajanlarının etkinliğinin kısıtlı olması, konvansiyonel kemoterapiyi yegane tedavi opsiyonu kılmaktadır. Bununla birlikte, TNMK diğer meme kanseri alt türlerine kıyasla başlangıçta kemoterapiye daha yüksek oranda yanıt vermektedir. Ancak hastalar kısa sürede direnç geliştirmekte ve bu, ölüm oranlarının belirgin düzeyde artışına sebebiyet vermektedir. Bu nedenle TNMK'de ilaç direncinin altında yatan mekanizmaların aydınlatılması ve direnci kırabilecek ya da kemoterapinin etkisini güçlendirebilecek yeni hedeflerin belirlenmesi hususunda ivedilikle karşılanmayı bekleyen bir ihtiyaç bulunmaktadır. Bu doğrultuda, bir in vivo kemoterapi dirençli TNMK ksenogreft modeli geliştirdik ve tüm transkriptom ve miRNA-mRNA etkileşim ağı analizlerini yaptık. Bir ekstrasellüler matriks glikoproteinini ("EG") kemoterapi direncine sebebiyet veren merkezi gen olarak ve EG-güdümlü kemoterapi direncini kırma potansiyeline sahip bir aday tümör baskılayıcı miRNA ("TSM") belirledik. Mekanizmal açıdan, TSM ifadesi kemoterapi dirençli tümör mikroçevresinde hipoksi tarafından azaltılmakta ve bu, EG reseptörü alt birimi olan bir integrin ailesi proteinin ("IFP") artışına yol açmaktadır. Devamında, TSM'nin doğrudan IFP'nin 3'-UTR'sine bağlandığını, IFP ifadesini baskıladığını ve başlıca hücre sağkalım yolaklarını teşkil eden FAK/Src, PI3K ve MAPK sinyal yolaklarını engellediğini gösterdik. Daha önemlisi, TSM'nin aşırı ifade edilmesi ya da IFP'nin engellenmesi, EG-güdümlü in vitro kemoterapi direncini kırmış ve in vivo kemoterapi etkinliğini güçlendirmiştir. Sonuç olarak, TNMK kemoterapi direncinin ilk miRNA-mRNA etkileşim ağını oluşturduk ve hipoksi tarafından düzenlenen yeni bir tümör baskılayıcı miRNA, TSM'yi ya da hedefi IFP'yi kemoterapi direncinin üstesinden gelme ya da kemoterapinin etkinliğini güçlendirmede potansiyel hedefler olarak belirledik. Anahtar kelimeler: TNMK, kemoterapi, kemoterapi direnci, EG, tümör baskılayıcı miRNA (TSM), integrin ailesi proteini (IFP), hipoksi, integrin yolağı, kemoterapi direncinin kırılması.