Utrgan: Learning to generate 5' UTR sequences for optimized translation efficiency and gene expression

Mesajcı RNA'nın 5' untranslated bölgesi (5' UTR), molekülün çevrilebilirliği ve kararlılığı üzerinde kritik bir rol oynar. Bu nedenle, sentetik biyolojik devrelerin tasarımında, ara proteinlerin yüksek ve kararlı ifadesi için önemli bir bileşendir. Birçok UTR dizisi patentlidir ve laboratuvarlarda sıklıkla kullanılmaktadır. Bu tezde, yeni bir model olan UTRGAN'ı sunuyoruz. UTRGAN, Generatif Rekabetçi Ağlar (GAN) tabanlı bir model olup, belirli bir gen dizisi için yüksek ifade veya yüksek ribozom yükü ve çeviri verimliliği gibi hedef özellikleri sağlamak amacıyla optimize edilmiş 5' UTR dizileri üretmek üzere tasarlanmıştır. Modelin, doğal UTR dizilerinin çeşitli özelliklerini taklit eden diziler üretebildiğini titizlikle analiz ediyor ve gösteriyoruz. Ardından, optimizasyon prosedürünün, (i) hedef genler setinde ortalama ifadeyi 5 kata kadar artırması, (ii) ortalama ribozom yükünü 2 kata kadar artırması ve (iii) başlangıçta üretilen UTR dizilerine kıyasla ortalama çeviri verimliliğini 34 kata kadar artırması beklenen diziler ürettiğini gösteriyoruz. Yöntemimizi diğer yaklaşımlarla karşılaştırıyor ve UTRGAN tarafından üretilen dizilerin, (i) iç ribozom giriş bölgeleri, (ii) yukarı yönde açık okuma çerçeveleri, (iii) G-quadrupleksler, (iv) Kozak ve başlatma kodonu bölgeleri gibi çeşitli bölgelerde bilinen düzenleyici motiflere daha yüksek dizilim benzerliği gösteren motifler içerdiğini buluyoruz. Son olarak, in-vitro olarak tasarladığımız UTR dizilerinin, yüksek üretim kapasitesine sahip bir 5' UTR olan insan Beta Globin 5' UTR'sine kıyasla, insan TNF-α proteini için daha yüksek bir çeviri oranı sağladığını gösteriyoruz.