In-vitro generated memory-like CD8+ T cells elicited pronounced cytotoxic effect upon antigen specific tcr gene transduction

Sitotoksik T hücreleri immün sistemin özellikle virüs enfekte olmuş ve malignan hücrelere karşı en önemli elemanlarındandır. Antijen sunucu hücrelerin aktive ettiği sitotoksik T hücreleri vücudu tehditlere karşı tarar ve TCR reseptörü yardımı ile tanıyıp hedef hücreyi hücrede apoptoz indükleyerek ortadan kaldırır. Tanınan tehditler ortadan kalktığında, antijene özgü olan T hücreleri kontraksiyon adı verilen bir faza girerler. Bu faz esnasında antijene özgü olan CD8+ T hücrelerinde yaklaşık 90-95% oranında ölüm gözlenir. Hayatta kalan hücreler hafıza hücreleri olarak tanımlanır ve uzun vadeli immün sistemin en önemli uzantılarındandır. Hafıza hücrelerinin muhafazaları için homeostatik sitokinlerden olan IL-7 ve IL-15 en önemli unsurlardandır. Hafıza CD8+ T hücreleri daha hızlı ve etkili yanıt verebildikleri için tekrarlayabilecek rahatsızlıklara karşı önemli bir savunma potansiyeli sunmaktadır. Sitotoksik T hücreleri lenfosit miktarı düşük olan ortamlarda homeostazi sağlayabilmek amacı ile homeostatik proliferasyon adı verilen bir proliferatif tepki gösterirler. Bu tepki sonucu hafıza hücreleri fonksiyonu ve karakteristiği (CD44+CD62L+) gösterebilen hücrelere donüşebilirler. Geçtiğimiz yıllarda yapılan çalışmalar sonucu bu ortamın in vitro ortamda da taklit edilebileceği ve hafıza benzeri T hücrelerinin oluşturulabileceği gösterilmiştir. Doğal olarak üretilen hafıza hücrelerinde olduğu gibi hafiza benzeri hücrelerin üretiminde de en önemli unsur IL-15 olduğu gözlemlenmiş ve bu sayede üretilen hücrelerin kanser tedavisinde daha etkili olabileceği gösterilmiştir. Bu bulgular doğrultusunda yaptığımız araştırmalarda bu fenotipi oluşturma yöntemini daha pratik ve/veya daha etkili yapmayı hedefledik. Bulunacak potansiyel gelişmeler kanser tedavisinde test edilecek. İlk denenen yöntem, dendritik hücreleri çeşitli ligandlar ile stimüle ederek en efektif IL-15 salgılanmasına yol açan ligand tanımlanarak bunun in vivo ortamında verilen CD8+ T hücrelerinin hafıza fenotipine dönüşmesine etkisi olup olamayacağını incelemekti. Fakat gözlemlerimiz IL-15 miktarı ile bağlantısız bir şekilde aktif edilmiş dendritik hücrelerinin gerek total salgıları ile gerek ise kendisi ile inkübe edilmiş T hücrelerinin hafıza benzeri fenotiplerinde düşüş gözlemlenmiştir. İkinci yöntemimizde ise IL-15 ifade geni retroviral olarak T hücrelerine transfer edilmiştir. Bu hücreler anti-CD3/28 ile aktive edildiğinde IL-15 takviyesi yapılan hücrelere yakın anti tümör sitotoksik etki gözlemlenmiştir. Bizim yöntemimiz ile üretilecek hafıza hücreleri herhangi bir ekstra takviyeye ihtiyaç olmadan istenilen antijene karşı dizayn edilebilir. Bunun yanı sıra burada belirtilerek üretilen hücreler transfer edilen canlıda çok daha uzun süreler dayanabilir ve uzun vadede daha etkili anti tümör fonksiyonu sergileyebilirler.