Characterization of a novel heterozygous NFkB2 variant in a multiplex family with common variable immune deficiency

Yaygın değişken immün yetmezlik (YDİY), düşük serum immunoglobulin seviyeleri (IgG ve IgA ve/veya IgM) ve tekrarlayan enfeksiyonlara, otoimmün ve malign hastalıklara karşı artan duyarlılık ile karakterize edilen karmaşık bir primer immün yetmezliktir. Geniş klinik karakterizasyona rağmen, YDİY'nin altında yatan genetik nedenler birçok durumda belirsiz kalmakta ve bu durum hem tanıyı hem de tedaviyi zorlaştırmaktadır. Çalışmamızda, hem baba hem de iki oğlunun YDİY'den etkilendiği multipleks bir ailede detaylı bir genetik araştırma gerçekleştirdik. Bu ailedeki YDİY'nin doğuştan gelen monogenik kusurlarını bulmak amacıyla hastalıktan etkilenen iki aile üyesinde tüm ekzom dizilime yaptık. Tüm hastalarda bulunan ancak sağlıklı annede bulunmayan, otozomal dominant kalıtım moduna ve tam penetransa uygun olarak NF-κB2 proteinini kodlayan NFKB2 geninde yeni bir heterozigot yanlış anlamlı varyant (NM_001322934.2:c.2602T>A:p.Y868N) keşfettik. Bu varyantın NF-κB2'nin ifadesi ve fonksiyonu üzerinde etkisini karakterize etmek için, aşırı ifade sistemleri ve hastaların hücrelerini kullanarak çeşitli biyokimyasal ve fonksiyonel çalışmalar gerçekleştirdik. p.Y868N varyantının, p100'den aktif p52'nin oluşumunu engellediğini ve bu nedenle p100 birikimine yol açtığını gösterdik. Bu birikim, IκBδ'nin inhibe edici aktivitesinde fonksiyon kazancı ve p52'nin transkripsiyonel aktivitesinde fonksiyon kaybı ile sonuçlandı. Bu sonuçlar, NFKB2 mutasyonu ile hastalardaki YDİY arasında nedensel bir bağlantı olduğunu öne sürdü. Bulgularımız, YDİY'nin genetik spektrumunu daha da genişletmekte ve tüm ekzom dizilime gibi yeni nesil dizileme teknolojilerinin YDİY'li hastaların tanısal değerlendirilmesine dahil edilmesinin önemini vurgulamaktadır. YDİY'nin genetik olarak incelenmesi, sadece insanlarda hastalığın patogenezini anlamamızı geliştirmekle kalmaz, aynı zamanda etkilenen ailelerde genetik test ve danışmanlık sağlamaya yardımcı olur ve daha kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesini destekler, nihayetinde hastalık sonuçlarını iyileştirir.