Investigation of antitumor effects of novel isoxazole derivatives and the role of biotin conjugation in their efficacy

Kanser dünya çapında en ölümcül hastalıklardan birisidir. Kanser tedavilerindeki mevcut gelişmelere rağmen kanser küresel bir sağlık sorunu olmaya devam edecektir. Bu nedenle, daha etkili ve alternatif kanser tedavilerinin geliştirilmesine ihtiyaç vardır. Bu bağlamda izoksazol bazlı bileşiklerin kanser tedavisindeki potansiyelini değerlendirdik. İzoksazol bazlı ana bileşik olan EB38'e ek olarak çalışmamızda onun biyotinlenmiş türevleri olan bileşik 160 ve bileşik 161'i de dahil ederek, biyotin konjugasyonunun antikanser bileşiklerin etkinliğine nasıl katkı sağladığı araştırıldı. Bu amaçla, 2 boyutlu kanser modellerinde proliferasyon deneyleri gerçekleştirdik, bileşiklerin pro-apoptotik kapasitelerini biyokimyasal olarak karakterize ettik ve bulgularımızı 3 boyutlu sferoid modellerinde tekrar doğruladık. Bileşiklerin güvenliğini araştırmak için ise zebrabalığı larvaları kullanılarak toksisite testleri yapıldı. EB38'in kanser hücre hatlarında anti- proliferatif ve pro-apoptotik etkiler gösterdiğini ve daha da önemlisi bu etkilerin biyotin konjugasyonu ile güçlendirildiğini bulduk. Ayrıca, EB38 ve biyotinlenmiş türevlerinin hedeflediği yolak olarak JAK/STAT sinyal yolağını tanımladık. Ek olarak, biyotinlenmiş bileşiklerin hücre içerisine hangi yollarla alındığını anlamak için deneyler yürüttük ve alternatif, SMVT aracılığıyla gerçekleşmeyen ve rekabetçi olmayan bir mekanizmanın biyotinlenmiş bileşiklerin alımını düzenleyebileceğini öne sürdük. Bu bulgular, EB38 ve türevlerinin kanser tedavisinde potansiyeli taşıdığını ve biyotin konjugasyonunun terapötik etkinliği artırmak için bir strateji olarak kullanabileceğini göstermektedir.