Modulation of the neuroinflammatory response following genetic and environmental manipulations in the zebrafish (Danio rerio)

Yaşlanma, organizmaların işlevsel ve fiziksel gerileme yaşadığı kaçınılmaz bir süreçtir. Mitokondriyal disfonksiyon, telomer yıpranması ve proteostaz kaybı gibi hücresel değişiklikler bu sürecin ana bileşenlerini oluşturur. Beyin yaşlanmasının ayırt edici özelliklerinden biri, beynin artan inflamatuar durumudur. Bu sürece nöroinflamasyon adı verilir ve hem nörodejeneratif bozuklukların gelişiminde hem de sağlıklı yaşlanmada görülür. Mikroglia ve astrositlerin aşırı aktivasyonu, proinflamatuar sitokinlerin ve reaktif oksijen türlerinin artan salgılanması, NLRP3/NALP3 inflamatuar aktivasyonu ve NF-κB sinyal yolunun upregülasyonu, nöroinflamasyonun belirteçleri arasındadır. Memeli rapamisin yolu (mTOR) hedefi yoluyla düzensiz besin algılaması, bozulmuş nörojenez ve zamanla sinaptik bütünlük bu sürecin ortak sonuçları arasındadır. Genetik yatkınlık da iltihaplanmaya karşı savunmasızlığa katkıda bulunan başka bir faktördür. Bu nedenle inflamasyonu stimüle eden ajanların etkilerini ve genetik yatkınlığı araştırmak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu nedenle, bu çalışma, hem zebra balığı embriyoları hem de yetişkinler için inflamatuar uyarıcı bir ajan olarak bakır sülfat geliştirmeyi amaçladı. Bu amaçla uzun süreli ve kısa süreli bakır sülfat embriyo tedavi çalışmaları gerçekleştirdik. Gen ekspresyonu sonuçları, inflamatuar yanıtın, erken dönemde proinflamatuar belirteçleri artırarak ve daha sonra anti-inflamatuar sitokinleri artırarak embriyolarda oldukça tahmin edilebilir olduğunu gösterdi. İkinci olarak, iltihabın mTOR sinyalizasyonu ve sinaptik bütünlük üzerindeki etkisini araştırmak için çok yaşlı (38 aylık) zebra balığı hayvanlarında bakır sülfat ve rapamisin tedavisi gerçekleştirdik. Protein ekspresyonu sonuçları, rapamisinin çok yaşlı hayvanlarda mTOR supresyonu için etkili olduğunu ancak bakır sülfatın güçlü bir inflamatuar yanıtı uyaramadığını gösterdi. Ayrıca, sinaptik bütünlük belirteçleri, çok yaşlı hayvanlarda tedavi grupları arasında çoğunlukla stabildi. Son olarak, aşırı aktif mTOR sinyalinin etkisini ve inflamasyonun ilerlemesinde bunu tersine çevirme olasılığını değerlendirmek için tsc2+/- yetişkin hayvanları kullandık ve çok yaşlı (33 aylık) tsc2+/- yetişkinlere rapamisin tedavisi uyguladık. Karşılaştırmalı olarak, aşağı regüle edilmiş bir mTOR yoluna sahip çok yaşlı (43 aylık) ztor+/- hayvanlarda bakır sülfat maruziyetinin etkisini anlamak istedik. Sonuçlar, proinflamatuar sitokinler ve otofaji belirteçleri açısından yabanıl tip ve tsc2+/- hayvanlar arasında rapamisin etkisinin önemli olmadığını gösterdi. Benzer şekilde, proinflamatuar belirteçler için bakır sülfat etkisi, yabanıl tip ve ztor+/- hayvanlar arasında farklı değildi. Bununla birlikte, mutantlarda otofaji belirteçleri önemli ölçüde azaldı. Sonuç olarak, bu çalışma yaşlanmanın beyindeki inflamatuar yanıtın düzenlenmesini etkilediğini göstermiştir. Ayrıca, mTOR yolu üzerindeki genetik manipülasyonlar, yaşlanma sürecinde beynin nöroinflamatuar profilini araştırmak için çok önemli bilgiler sağlayacaktır.