5
Archived Theses
0
DOIs Assigned
0%
DOI Rate
Discipline
Statinlerin absorpsiyon ve permeabiliteleri üzerine greyfurt suyunun etkisinin incelenmesi
Bu çalışmanın amacı statin grubu ilaçlardan seçilen dört model maddenin (atorvastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin) bağırsaklardan permeabilite ve absorpsiyonunu hem Caco-2 hücre hattı hem de in situ bağırsak perfüzyonu tekniği ile incelemektir. Öncelikle seçilen statinlerin çözünürlüklerinin belirlenmesi için denge çözünürlük deneyleri yapılmıştır. Statinlerin absorpsiyon ve permeabiliteleri üzerine bağırsakta yer alan taşıyıcı proteinlerin ve metabolizasyon enzimlerinin etkisini değerlendirmek için spesifik inhibitörlerin yanı sıra greyfurt suyu bileşeni naringin kullanılmıştır. Atorvastatin CYP3A4 substratı olduğu için spesifik inhibitör olarak ketokonazol, pravastatin OATP substratı olduğu için rifampin, simvastatin ve lovastatin ise P-gp subtratı oldukları için elakridar kullanılmıştır. Hücre kültürü çalışmalarında etkin maddelerin görünür permeabilite (Papp) değerleri spesifik inhibitörler veya naringin varlığında ve yokluğunda ayrı ayrı belirlenerek kıyaslanmıştır. In situ perfüzyon çalışmalarında ileum önce sadece etkin madde, sonra etkin madde ve inhibitör veya naringin içeren çözelti ile perfüze edilmiştir. Permeabilite (Peff) değerleri hesaplanarak karşılaştırılmıştır. Bütün çalışmalardan elde edilen örneklerdeki etkin madde miktarları, valide edilmiş HPLC yöntemleri kullanılarak tayin edilmiştir. Etkin maddelerin çözünürlükleri literatüre uyumlu olarak atorvastatin, simvastatin ve lovastatin için düşük; pravastatin için yüksek bulunmuştur. Caco-2 permeabilite sonuçlarına göre atorvastatinin permeabilitesi naringin varlığında önemli derecede değişmezken, ketokonazol varlığında önemli derecede (p=0.0142) azalmıştır. Pravastatinin permeabilitesi naringin (p=0.0148) ve rifampin varlığında (p=0.0089) önemli derecede artmıştır. Simvastatinin Caco-2 hücrelerinden permeabilitesi ise naringin ve elakridar varlığında (p<0.0001) önemli derecede azalmıştır. Bağırsak perfüzyonu sonuçlarına göre atorvastatinin permeabilitesi naringin (p=0,0009) ve ketokonazol (p= 0,0038) varlığında azalmıştır. Pravastatinin permeabilitesi rifampin varlığında anlamlı değişiklik göstermezken, naringin (p<0.0001) ile azalmıştır. Bu çalışmadan elde edilen bulgular naringinin spesifik inhibitörlere benzer etki gösterdiğini desteklemektedir.
Rasajilin içeren ağızda dağılan tablet formülasyonlarının geliştirilmesi, in vitro ve in vivo değerlendirilmesi
Parkinson hastalığı, çoğunlukla motor hareketlerin, konuşmanın ve diğer fonksiyonların zayıfladığı, sinir sisteminin nörodejeneratif bir hastalığıdır. MAO-B enziminin dopamin metabolizmasında rolü nedeniyle, MAO-B inhibitörleri parkinson hastaları için önemli terapötik gelişmelerdir. Selejiline göre etkili ve daha selektif MAO-B inhibitörü olan rasajilin mesilatın ticari bir ODT formu mevcut değildir. Bu tez kapsamında, parkinson hastalığının tedavisinde kullanılmak üzere rasajilin içeren ağızda dağılan tablet formülasyonları geliştirilmesi amaçlanmıştır. Farklı dağıtıcı/süperdağıtıcı içeren plasebo ODT tabletleri geliştirilerek toz ve tablet kontrollerinden elde edilen sonuçlar doğrultusunda optimum ODT formülasyonu belirlenmiştir. Optimum ODT formülüne rasajilin eklendikten sonra toz ve tablet kontolleri yapılmıştır. Ayrıca rasajilinin intestinal permeabilitesini tayin etmek için Caco-2 hücreleri ve intestinal perfüzyonu yapılmıştır. Rasajilinin hepatik disposizyonu in situ karaciğer perfüzyonu yöntemi kullanılarak incelenmiştir. Optimum ODT formülasyonun (ODT-9R) dağılma süresi 10,671,04 sn olarak tayin edilmiştir. İçerelik tekdüzeliği %1014,8'dır. Çözünme hızı çalışmaları üç farklı ortamda (distile su, 0,1N HCl, pH 6,8 fosfat tamponu) gerçekleştirilmiş ve ilk 5 dakikada rasajilinin yaklaşık %100'ü çözünmüştür. ODT-9R formülasyonunun Caco2 hücre hattında permeabilitesi (5,624x10-57,88x10-6 cm/sn) eksipiyanların etkisiyle anlamlı derecede artmıştır (p<0,05). ODT-9R formülasyonunun intestinal permeabilite değerleri (3,73x10-4 , 5,89x10-4 , ve 3,27x10-4 cm/sn) jejunum, ileum ve kolonda artış göstermiştir. Eritrosit ve Evans mavisi ile karşılaştırıldığında, rasajilin karaciğerde daha geniş bir alana dağılmış, hepatik ekstraksiyonu 0,404 ± 0,060, hepatik klerensi ise 0,101±0,015 mL/sn olarak tayin edilmiştir. Tez çalışmalarından elde edilen bulgular doğrultusunda hedeflenen amaca uygun bir rasajilin ODT formülasyonu geliştirilmiştir. Anahtar Kelimeler: Ağızda dağılan tablet, Bağırsak perfüzyonu, Caco-2, Karaciğer perfüzyonu, Rasajilin
Ağızda dağılan tablet formülasyonlarının ın vitro karakterizasyonları ve permeabiliteleri üzerine farklı yardımcı maddelerin ve basım tekniklerinin etkisi
Ağızda dağılan tabletler, pediyatrik ve geriyatrik, yutma güçlüğü çeken, nörolojik hastalıkları olan kişilerde konvansiyonel tabletlere göre daha kolay ve güvenle uygulanabilir. İlave su tüketime veya özel uygulama koşuluna ihtiyaç duyulmaksızın, tükürük ile teması sonrası ağızda kısa sürede dağılırlar. Mide bulantısı ve kusma, klinikte yaygın olarak karşılaşılan, kişinin günlük hayatını sınırlayan hastalıklardır. Trimetobenzamit hidroklorür, mide bulantısı ve kusmanın akut tedavisinde yaygın olarak kullanılan antiemetik bir ilaçtır. Bu tez çalışması kapsamında, trimetobenzamit hidroklorürün direkt basım ve dondurarak kurutma teknikleri kullanılarak on sekiz farklı ağızda dağılan tablet formülasyonu geliştirilmiştir. F4, F8, F15 ve F16 hariç tüm formülasyonların üç dakikadan daha kısa süre içerisinde suda ve yapay tükürük ortamında (pH 6,8) dağıldığı görülmüştür. Geliştirilmiş olan formülasyonların konvansiyonel tablet ile benzerliği, benzerlik faktörü hesaplanarak çözünme profillerinin benzer olmadığı; ancak F3, F4, F11, F12, F15, F17 ve F18 formülasyonlarının konvansiyonel tablete göre 45. dakikada daha yüksek çözünme değerlerine ulaştığı görülmüştür. Caco-2 hücre kültürü üzerinde gerçekleştirilmiş olan permeabilite çalışmaları ile, formülasyonda kullanılan yardımcı maddelerin trimetobenzamit hidroklorürün permeabilitesini artırdığı görülmüştür, ancak formülasyonların permeabiliteleri arasında farklılıkların istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p>0,05). Sonuç olarak bu tez çalışması ile, uluslararası ve Türkiye ilaç piyasasında ağızda dağılan tablet preparatı ve literatür çalışması bulunmayan trimetobenzamit hidroklorürün ağızda dağılan tablet formülasyonlarının geliştirilmesi için katkı sağlayacağı düşünülen formülasyonlar önerilmektedir.
Konjuge linoleik asit ve l-karnitin içeren sıvı dozaj formunun geliştirilmesi
Bu çalışmada, yağ yakımını hızlandırmak ve kas kütlesini artırmak amacıyla sıkça kullanılan konjuge linoleik asit ve L-karnitin tek bir sıvı dozaj formunda aspir yağı içerisinde hazırlanmıştır. Ülkemizde ithal olarak bulunan bu tür besin desteklerinin yerel olarak üretilmesi ve desteklenmesi için yenilikçi bir çalışma sunulmaya çalışılmıştır. Hazırlanan ürünün içerdiği etkin maddeler olan 9c,11t konjuge linoleik asit, 10t,12c konjuge linoleik asit ve L-karnitin için yapılan kalite kontrol çalışmalarının güvenilirliği analitik validasyonlarla desteklenmiş ve söz konusu kalite kontrol çalışmalarının nasıl yapıldığına ilişkin özgün yöntemler tanımlanmıştır. Süspansiyon formunda hazırlanan ürünün, 40 °C ± 2 °C ve 75 % ± 5 % nem oranına ayarlanmış inkübatörde 6 aylık kısa süreli kimyasal stabilite testi ile etkin madde olarak kullanılan 9c,11t konjuge linoleik asit, 10t,12c konjuge linoleik asit ve L-karnitin'nin kimyasal stabilitesi ispatlanmıştır. Ayrıca, 40 °C ± 2 °C ve 75 % ± 5 % nem oranına ayarlanmış inkübatörde 6 ay boyunca muhafaza edilen süspansiyon ürünün fiziksel stabilite testine yönelik partikül boyutu, zeta potansiyeli, viskozite, sedimentasyon hacmi ve mikrobiyolojik analizleri yapılmış, süspansiyonun fiziksel stabilitesi ispatlanmıştır. İlerleyen zamanlarda süspansiyon formunda üretilen bu formülasyonun hayvan denemeleri yapılması planlanmaktadır
Β-(1,3-1,6) glukan ile sıvı dozaj formu geliştirilmesi ve karakterizasyonu
Yapılan bu çalışmada, hem doğal hem de adaptif bağışıklık sistemine desteklemek amacıyla kullanılan β-(1,3-1,6) glukan, süspansiyon formunda çörek otu yağı içerisinde hazırlanmıştır. Dünya çapında tüketilen ve genellikle tablet, toz formda sert jelatin kapsül içersinde veya şurup olarak piyasada bulunan bu besin desteğinin, yerel pazara yenilikçi bir dozaj formu ile sunulması amaçlanmıştır. Hazırlanan ürünün içerdiği etkin madde olan β-(1,3-1,6) glukan için yapılan kalite kontrol çalışmalarının güvenilirliği analitik metot validasyonuyla desteklenmiş ve söz konusu kalite kontrol çalışmalarının nasıl yapıldığına ilişkin özgün yöntemler tanımlanmıştır. Süspansiyon formunda hazırlanan ürünün, 40 °C ± 2 °C ve 75 % ± 5 % nem oranına ayarlanmış inkübatörde 6 aylık kısa süreli kimyasal stabilite testi ile etkin madde olarak kullanılan β-(1,3-1,6) glukan'ın kimyasal stabilitesi ispatlanmıştır. Ayrıca, süspansiyon ürünün süspansiyon testlerine yönelik partikül büyüklüğü, zeta potansiyeli, viskozite, sedimentasyon hacmi, çökme hızı ve mikrobiyolojik analizleri yapılmıştır.