Antineoplastic agents
248 theses under this subject heading
Eryngium campestre ekstresinin deri kanseri üzerine etkilerinin araştırılması
Apoptozisin kanserin gelişimi ve tedavisindeki önemi büyüktür. Çalışmamızın materyali olarak seçilen Eryngium campestre bitkisinden elde edilen bileşikler ile yapılmış az sayıda çalışma mevcut olmakla beraber, bu çalışmalar bitkinin bazı kanser türleri üzerinde aktif olabileceğini göstermiştir. Bu bilgilerden hareketle Eryngium campestre ekstresiyle muamele edilen cilt kanseri hücrelerinde kaspaz-3, Bax, Bcl-2, wee1, grp78, GADD153, ve AIF protein düzeyleri ve aktivitelerini incelemeyi amaçladık. Hücre kültürünün kullanıldığı çalışmada ELISA yöntemi ile kaspaz-3, Bax, Bcl-2, wee1, GADD153, AIF ve grp78 protein düzeyleri ve aktiviteleri incelendi. Çalışmamızda veriler %95 güvenle SPSS 21 versiyon kullanılarak analiz edildi. Grup kıyaslamaları için Mann Whitney U testi kullanıldı. Çalışma sonunda wee1, Bax, kaspaz-3, GADD153 ve AIF, grp78 protein düzeyleri ve aktiviteleri değerlendirildiğinde kontrole kıyasla anlamlı şekilde arttığı ve Bcl-2 değerlerinin azaldığı tespit edildi (p<0,01). Sonuç olarak; Eryngium campestre bitkisinden elde edilen bileşikler ile kanser tedavisinde kullanılma potansiyeli olabilecek yeni ilaçların geliştirilebileceği, bu amaçla in-vivo ve faz çalışmalarının yapılması gerektiği kanaatine varıldı.
Yeni triazolotiyadiazin türevlerinin sentezi ve biyolojik etki çalışmaları
Gliomalar oldukça yüksek öldürme oranıyla merkezi sinir sistemi tümörleri içerisinde insan yaşamı için ciddi bir tehlike oluşturmaktadır. Kanser oluşumuna ve gelişimine yol açan mekanizmalardan birisinin de hücrelerde araşidonik asit metabolizmasında görev alan siklooksijenaz yolağı olduğu düşünülmektedir. Birçok çalışmada, araşidonik asit metabolizmasının baskılanmasının hücrelerde kanser oluşumunu ve gelişimini engellediği gösterilmiştir. Bu çalışmada, ilk olarak indometazin ve tiyokarbohidrazitin çözücüsüz ortamda gerçekleşen reaksiyonu sonucu 4-amino-5-[(5-metoksi-2-metil-1-(4-klorobenzoil)-1H-indol-3-il)metil]-4H-1,2,4-triazol-3-tiyon elde edilmiştir. Daha sonra bu bileşiğin 2-bromoasetofenon türevleri ile reaksiyonu sonucu yeni 3-[5-metoksi-2-metil-1-(4-klorobenzoil)-1H-indol-3-il)metil]-6-(4-sübstitüefenil)-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiyadiazin türevleri (1-8) sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, kütle spektroskopik yöntemleri ve elemental analiz ile aydınlatılmıştır. Elde edilen bileşiklerin T98 insan glioma hücre dizisi üzerinde hücre çoğalmasına etkileri MTT yöntemi ile araştırılmıştır. Ayrıca etkili bileşiklerin apoptoza olası etkileri akım sitometrisi ile; COX-2, kaspaz 3, 8 ve 9, sitokrom c mRNA relatif miktar ölçümleri RT-PCR yöntemi ile yapılmıştır. T98 Hücreleri 24 saat boyunca maddelerin 1, 5, 10, 25, 50 ve 100 µM dozları ile muamele edilmiştir. 3-[5-Metoksi-2-metil-1-(4-klorobenzoil)-1H-indol-3-il)metil]-6-(4-metilfenil)-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiyadiazin (8) bileşiğinin 50 ve 100 µM dozlarında hücre yaşam oranlarını sırasıyla %25 ve %40 oranında azalttığı tespit edilmiştir. 8 nolu bileşiğin aynı dozlarında ölçülen apoptoz uyarma yüzdeleri ise kontrole göre (%5) sırasıyla 50 µM doz için % 11 ve 100 µM için % 12 olarak tespit edilmiştir. Ayrıca RT-PCR analizlerinde, 8 nolu bileşiğin kontrol grubuna göre COX-2 mRNA miktarını anlamlı ölçüde azalttığı ve diğer parametrelerde (Kaspaz 3, 8, 9, sitokrom c) anlamlı bir değişikliğe neden olmadığı tespit edilmiştir. Bu çalışma, 8 nolu maddenin COX-2 yolağını baskılayarak doza bağımlı antikanser etki gösterdiğini ortaya koymuştur. Anahtar Kelimeler: Triazol, triazolotiyadiazin, T98 glioma, antikanser, apoptoz, COX-2.
Yeni 5-kloro-6-metoksi-2-[4-(sübstitüe)benziliden]-2,3-dihidro 1H-inden-1-on türevlerinin sentezi ve biyolojik etki çalışmaları
Kanserli hastaların sayısının gün geçtikçe artması nedeniyle, güçlü aktiviteye ve düşük toksisiteye sahip yeni antikanser ajanların geliştirilmesi önem kazanmıştır. Şalkonlar, flavonoit yapısındaki doğal veya sentetik bileşiklerdir. Son yıllarda yapılan çalışmalar, şalkon bileşiklerinin oldukça yüksek antikanser aktiviteye sahip olduklarını göstermektedir. Bu çalışmada, 5-kloro-6-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-onun p-sübstitüe benzaldehit türevleri ile reaksiyonu sonucu yeni şalkon türevleri elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin MCF-7 insan meme adenokarsinoma ve HeLa insan serviks karsinoma hücre dizileri üzerindeki sitototoksik etkileri MTT yöntemi ile değerlendirilmiştir. Ayrıca bileşiklerin NIH/3T3 fare embriyonik fibroblast hücre dizisine karşı toksisiteleri araştırılmıştır. 7 no'lu bileşiğin her iki kanser hücre dizisine karşı en fazla sitotoksik etkili bileşik olduğu tespit edilmiştir. Antikanser etkili bileşiklerin her iki kanser hücre dizisi üzerinde DNA sentez inhibisyon etkileri değerlendirilmiştir. 3 no'lu bileşik HeLa hücreleri üzerinde daha fazla DNA sentezi inhibisyonuna neden olurken, 10 no'lu bileşik MCF-7 hücreleri üzerine daha fazla DNA sentez inhibisyonuna neden olmuştur. En aktif bileşiklerin her iki kanser hücre dizisi üzerine apoptotik etkileri araştırılmıştır. 7 ve 10 No'lu bileşikler MCF-7 hücrelerine karşı apoptotik etki gösterirken, 2 ve 3 no'lu bileşikler HeLa hücrelerine karşı en aktif apoptotik bileşikler olarak tespit edilmiştir. Ayrıca 2 no'lu bileşik HeLa hücreleri üzerinde en fazla kaspaz 3 aktivasyonuna neden olan bileşik olarak bulunmuştur.
Klomipramin ve kloropiramin'in kanserli hücre hatları üzerindeki apoptotik etkilerinin değerlendirilmesi
Kanser son yıllarda hem ülkemizde hem de diğer ülkelerde insidansı ve mortalitesi hızla artan bir hastalık olması nedeni ile bilim dünyasının çok dikkatini çekmiş ve tedavisi için üzerinde çok araştırma yapılan ve çeşitli yöntemler denenen bir hastalık türü haline gelmiştir. Günümüzde kanser, gelişmiş ülkelerde kardiyovasküler hastalıklardan sonra ikinci ölüm nedeni olarak gösterilmektedir. Bu tez çalışması kapsamında, bir antidepresan türevi olan Klomipramin Hidroklorür, antihistaminik türevi olan Kloropiramin Hidroklorür'ün ve pozitif konrtrol olarak kullanılan bir kemoterapötik ajan olan Sisplatin'in akciğer karsinom hücre hattı (A549) ve pankreas kanseri hücre hattı (PANC-1) üzerindeki sitotoksik ve apoptotik etkileri araştırılmıştır. Maddelerin sitotoksik analizleri MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide) yöntemi her iki hücre tipi içinde yapılmıştır. Daha sonra Gerçek Zamanlı Hücre Analiz Sisteminde (RTCA MP) antiproliferatif etkiler araştırılmış ve 24, 48 saatlik IC50/2 ve IC50 değerleri belirlenmiştir. Klomipramin ve Kloropiramin'in A549 ve PANC-1 hücreleri üzerindeki apoptotik etkileri Akım Sitometri cihazında ve morfolojik görüntüleme yöntemleri ile detaylı bir şekilde araştırılmıştır. Maddelerin 24 ve 48 saatlik apoptotik etkileri A549 ve PANC-1 hücrelerinde Annexin V/ PI, kaspaz 3 aktivasyonu ve mitokondriyal membran depolarizasyonu (JC-1) yöntemleri ile Akım Sitometri cihazında belirlenmiştir. Hücrelerin morfolojik değişimleri Konfokal Mikroskobu ve Geçirimli Elektron Mikroskobu kullanarak görüntülenmiştir. Çalışmanın sonucunda, Klomipramin ve Kloropiramin'in A549 ve PANC-1 hücreleri üzerinde apoptotik etkiye sahip olabilecekleri sonucuna ulaşılmıştır. Anahtar Sözcükler: Klomipramin, Kloropiramin, A549, PANC-1, Apoptoz
Hedeflendirilmiş kanser tedavisinde vinkristin ve ε-viniferin yüklü polimerik nanopartiküllerin hazırlanması, karakterizasyonu ve in vitro uygulamaları
Konvansiyonel kemoterapi ilaçlarının, biyodağılıma uğraması, yüksek doz gerektirmesi, patolojik bölgelere afinitelerinin düşük olması ve toksik etkilerinden dolayı, bu alandaki çalışmalar ilaçların taşıyıcı sisteme yüklenerek hedeflendirilmesi üzerinde yoğunlaşmıştır. Vinkristin Sülfat (VS) kemoterapide yaygın kullanılan hücre döngüsüne spesifik anti-kanser bir ajandır. ε−Viniferin (EV) ise "Vitis Vinifera" dan izole edilen resveratrol türevi bir antioksidandır. EV ve VS'ın kombine kullanımının HepG2 hücrelerinde sinerjik etkisinin olduğu önceden gösterilmiştir. Bu tez çalışmasında, yüksek dozdan kaynaklı yan etkilerin azaltılmasına yönelik olarak, pasif hedeflendirme sağlayabilecek EV ve VS yüklü PLGA-b-PEG nanopartikül formülasyonu hazırlanması amaçlanmıştır. Nanoçöktürme yöntemiyle hazırlanan formülasyonun partikül boyutu, zeta potansiyeli ve polidispersite indeksi belirlenmiştir. Atomik Kuvvet Mikroskobu (AFM) ile yapılan morfolojik incelemede, nanopartiküllerin küresel şekilde ve düzgün yüzey özellikte olduğu görülmüştür. İn vitro salım çalışmaları pH 7.4 Tris-HCl tamponu içerisinde, termal analizler ise Diferansiyel Taramalı Kalorimetri (DSC) ile gerçekleştirilmiştir. Kumarin-6 ile işaretlenmiş nanopartiküllerin HepG2 hücreleri içerisine alımı farklı zaman aralıklarında kalitatif ve kantitatif olarak belirlenmiş ve hücre içine alımının uygun olduğu görülmüştür. MTT ile yapılan sitotoksisite analizinde ilaç yüklü PLGA-b-PEG nanopartiküllerinin serbest haldeki etkin maddelerden daha etkili olduğu görülmüştür. Akridin oranj/Propidyum iyodür boyamasıyla ve Annexin V-FITC flow sitometri analizleriyle apoptoz oranı kalitatif ve kantitatif olarak belirlenmiştir. Sonuç olarak EV ve VS yüklü PLGA-b-PEG nanopartiküllerinin pasif hedeflendirmeyle kanserli hücreye alımının ve etkinliğinin arttırılmış olması, in vivo verilişte yan etkilerde azalma ve hasta yaşam kalitesinin iyileşmesi yönünde fayda sağlayabilecektir.
Bazı yeni benzoksazol türevlerinin sentezi ve antikanser aktivitelerinin incelenmesi
Kanser vücudun çeşitli organ ve sistemlerinde ortaya çıkan karmaşık bir hastalıktır. Dünya çapında kanser kaynaklı ölümlerin 2030 yılına kadar 12 milyona ulaşacağı düşünülmektedir. Yıllar geçtikçe hasta popülasyonun artmasının sebebi ilaçlara karşı gelişen direnç, selektif olmayan anti kanser ajanlar ve ilaçların toksik etkileri ile açıklanabilir. Dolayısıyla, yeni anti kanser ajan geliştirmesine hala ihtiyaç duyulmaktadır. Benzotiyazol yapısı taşıyan Phortress antikanser aktivite gösteren bir ön ilaçtır. Phortress'in aktif metaboliti Aril hidrokarbon reseptörü (Ahr) için güçlü bir agonisttir ve sitokrom CYP1A1 gen ekspresyonu üzerinde değişiklik yapar. Bunun yanı sıra hidrofilik bir halka olan piperazin imatinib ve razoksan gibi bazı antikanser ilaçların yapısında bulunmaktadır. Bu çalışmada, yeni antikanser ajan geliştirmek amacıyla bazı benzoksazol türevleri sentezlenmiştir. Phortress'in yapısında bulunan benzotiyazol yerine biyoizosteri olan benzoksazol getirilmiştir. Polariteyi, hücre membranından geçişi ve antikanser aktiviteyi arttırmak amacıyla yapıya piperazin eklenmiştir. Bileşiklerin sentezleri literatür metotlarına göre gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D-NMR ve yüksek çözünürlüklü kütle spektroskopisi ile aydınlatılmıştır. Antikanser aktivite testleri kolon (HT-29), meme (MCF7), akciğer (A549), karaciğer (HepG2) ve beyin (C6) kanseri hücre tipleri üzerinde gerçekleştirilmiştir. 3m ve 3n kodlu bileşiklerin CYP1A1/2 enzimi üzerindeki indüksiyon potansiyelleri araştırılmıştır. 3m ve 3n bileşikleri için biyotransformasyon çalışmaları LCMS-IT-TOF kullanılarak gerçekleştirilmiştir. 3n bileşiği ve bazı metabolitleri için docking çalışması gerçekleştirilmiştir. Anahtar Sözcükler: Benzoksazol, Piperazin, Phortress, Antikanser, CYP1A1
Yeni tiyazol türevlerinin sentezi ve biyolojik etki çalışmaları
Medisinal kimyada, antikanser ve antifungal ilaç tasarlama ve geliştirme çalışmalarında yeni tiyazolil hidrazon türevleri önem kazanmıştır. Bu çalışmada, kinolin halkası taşıyan yeni tiyazolil hidrazon türevleri sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin yapıları, IR, 1H NMR, 13C NMR, kütle spektrumları ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin antikandidal etkileri disk difüzyon yöntemi ile değerlendirilmiştir. Ayrıca bu bileşiklerin A549 insan akciğer adenokarsinoma, HepG2 insan hepatosellüler karsinoma, MCF-7 insan meme adenokarsinoma ve NIH/3T3 fare embriyonik fibroblast (sağlıklı) hücre dizileri üzerine sitotoksik etkileri MTT yöntemi ile araştırılmıştır. 4-(4-Florofenil)-2-(2-((kinolin-4-il)metilen)hidrazinil)tiyazol (4), 1 mg/mL konsantrasyonda Candida albicans ve Candida krusei'ye karşı antifungal etki göstermiştir. Antikandidal etkinliği nedeniyle, 4 no'lu bileşiğe Ames MPF genotoksisite testi uygulanmıştır. MTT ve Ames MPF testlerinde, 4 no'lu bileşiğin sitotoksik ve genotoksik etki göstermediği tespit edilmiştir. 4-(Naftalen-2-il)-2-(2-((kinolin-4-il)metilen)hidrazinil)tiyazol (10) bileşiğinin A549 ve MCF-7 hücre dizilerine karşı pozitif kontrol olan cisplatinden daha selektif antikanser etki gösterdiği saptanmıştır. Bunun yanı sıra 4-(4-klorofenil)-2-(2-((kinolin-4-il)metilen)hidrazinil)tiyazol (5) bileşiği HepG2 hücre dizisine karşı cisplatinden daha selektif antikanser etki göstermiştir. Selektivite indekslerinin yüksek olması nedeniyle, bu bileşikler ilerleyen araştırma süreçlerine katılmaya aday bileşikler olarak görülmektedir.
Yeni pirazolin türevi bileşiklerin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Medisinal kimyada, antikanser ilaç tasarlama ve geliştirme çalışmalarında, pirazolin türevi bileşikler büyük önem kazanmıştır. Bu çalışmada, yeni pirazolin türevleri sentezlendi ve bu bileşiklerin AsPC-1 insan pankreatik adenokarsinoma, U87 ve U251 insan glioblastoma hücre dizileri üzerindeki sitototoksik etkileri değerlendirildi. Bu bileşikler arasında, 1-[((5-(4-metilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiyo)asetil]-3-(2-tiyenil)-5-(4-klorofenil)-2-pirazolinin (11) AsPC-1 ve U251 hücre dizilerine karşı sırasıyla 16.8 µM ve 11.9 µM IC50 değerleriyle en etkili antikanser ajan olduğu bulundu. Jurkat insan lösemi T-hücre dizisi ve insan periferal kan mononükleer hücreleri arasında 11 no'lu bileşiğin tümör seçiciliği açıkça görülmektedir. Ümit verici antikanser etkisine bağlı olarak, 11 no'lu bileşik U251 hücrelerinde apoptoz/nekroz değerlendirmesi ve DNA kırılma analizi için seçildi. 11 No'lu bileşik uygulanan U251 hücreleri düşük konsantrasyonda (1.5 µM) apoptotik fenotip gösterdi. Bu ligandın DNA-kırma etkinliği cisplatinden daha belirgindi ve bu etkinliği Fe(II)-H2O2-askorbik asit sistemleri ile açıkça arttırıldı. Bu sonuç, DNA kırılması ve hücre ölümü arasındaki ilişkiyi gösterdi. Anahtar Kelimeler: Pirazolin, oksadiazol, antikanser etki, apoptoz, DNA kırılması
Centaurea babylonica L. bitkisi üzerinde farmakognozik araştırmalar
Bu çalışma, Centaurea (Asteraceae) cinsine ait C. babylonica türü üzerinde fitokimyasal çalışmaların yapılması, toplam fenol miktar tayini ve antioksidan aktivite çalışmalarının yapılması, uçucu yağ bileşenlerinin belirlenmesi ve antikanser etkisinin araştırılması üzerine yürütüldü. C. babylonica bitkisi 2015 yılının Temmuz ayında Mersin ilinin Çamlıyayla ilçesinden toplandı. Bitkinin toprak üstü kısımları toz edildikten sonra uçucu yağ analizi ve çözücü ekstraksiyonu yapıldı. Elde edilen uçucu yağın analizi, elde edilen farklı polaritelerdeki ekstrelerin antioksidan aktiviteleri, fitokimyasal ön denemeleri ve kimyasal kompozisyon analizleri yapılarak incelendi. C. babylonica bitkisinin toprak üstü kısımlarından Avrupa Farmakopesi'ne (2010) uygun olarak hazırlanmış Clevenger apareyi ile yapılan hidrodistilasyon sonucu uçucu yağ elde edilerek GK/KS ile kimyasal bileşimi incelendi. Uçucu yağ ana bileşenleri sırasıyla, metil oleat (%30,1), metil hekzadekanoat (%10,5) ve trikosan (%6) olarak belirlendi. Bitkinin toprak üstü kısımlarından sırasıyla hekzan, etil asetat ve metanol ekstreleri hazırlanarak ekstrelerin toplam fenolik madde miktarları Folin-Ciocaltaeu yöntemi ile belirlendi. Aynı ekstreler üzerinde antioksidan aktivite deneyleri 1,1-difenil-2-2 pikrilhidrazil (DPPH) radikal süpürücü etki tayini ve 2,2'-azino-bis-3-etilbenzotiazolin-6-sülfonik asit (ABTS) yöntemleriyle değerlendirildi. Türün toprak üstü kısımlarından elde edilen ekstrelerin in vitro sitotoksik etkileri C6 (Glioma), A549 (insan akciğer adenokarsinoma) ve MCF-7 (insan meme kanseri) hücre hatları kullanılarak MTT testi ile belirlendi. Ekstrelerin DNA sentez inhibisyonuna bakılarak selektivite için sağlıklı hücre hattı üzerindeki etkileri araştırıldı. Metanol ile hazırlanan ekstre orta düzeyde antioksidan aktivite gösterirken, etil asetat ve hekzan ekstrelerinin antioksidan özellik göstermediği tespit edildi. Sitotoksik etki yine metanol ekstresinde yüksek görüldü.
Bazı sübstitüe tiyazolil sülfonamit türevlerinin sentezi ve antikanser etkilerinin araştırılması
Sülfonamit türevlerinin son yıllarda antikanser etkisi üzerine yapılan çalışmalar olumlu sonuçlar vermiştir. Aynı şekilde tiyazol türevlerinin de farklı farmakolojik aktivitelere sahip olduğu bilinmektedir. Sülfonamit ve tiyazol halkalarının azot köprüsü ile bağlı olduğu sentez ürünlerinde antikanser etkisi araştırılmıştır. Bunun için sülfonamit tiyoüre türevleri, 1-(benzotiyazol-2-il)-2-bromoetanon veya 2-bromo-1-(1-metil-benzimidazol-2-il)etanon maddeleri ile Hantzsch tiyazol sentezine göre reaksiyona sokularak on adet 4-[(4-sübstitüe tiyazol-2-il)amino]-N-arilbenzensülfonamit türevi elde edilmiştir (Bileşik 1-10). Sentezlenen bu bileşikler sıçan beyin, insan meme ve insan akciğer kanser hücrelerine karşı sitotoksisite testi ve akım sitometrisi yöntemiyle test edilmiştir. Ayrıca bütün bileşiklerin DNA giraz enzim aktivitesi jel elektroforez yöntemi ile incelenmiştir.
Radyoaktif iyot refrakter diferansiye tiroid kanserli hastalarda sorafenib kullanımının etkinliğinin retrospektif incelenmesi
Tiroid kanserleri genel olarak iyi prognozlu kanserlerdir ve çoğunluğu tiroid follikül epitel kökenlidir. Papiller tiroid kanseri (PTK), folliküler tiroid kanseri (FTK), hurthle hücreli tiroid kanseri (HHTK) ve az diferansiye tiroid kanseri diferansiye tiroid kanserleri (DTK) olarak isimlendirilmektedir. Genel olarak cerrahi ve radyoaktif iyot (RAI) tedavisine iyi yanıt verirler. Bu kanserlerin az bir kısmı daha agresif bir forma dönüşerek RAI tedavisine direnç geliştirir ve RAI refrakter DTK olarak isimlendirilirler. RAI refrakter DTK tedavisinde tirozin kinaz inhibitörleri önemli bir tedavi seçeneği haline gelmiştir. Sorafenib tirozin kinaz inhibitörü olup RAI refrakter DTK tedavisinde kullanılmaktadır. Çalışmamızda radyoaktif iyot refrakter (RAIR) diferansiye tiroid kanserli hastalarda sorafenib kullanımının etkinliğinin retrospektif olarak incelenmesi amaçlanmıştır. Çalışmamızda 2010-2022 yılları arasında Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi'nde endokrinoloji ve onkoloji polikliniklerinde RAIR-DTK tanısı ile takip edilen ve tedavi olarak sorafenib kullanan 19 hastanın dosyası retrospektif olarak incelendi. On üç hasta papiller tiroid karsinomu, 5 hasta folliküler tiroid karsinomu ve 1 hasta az diferansiye tiroid karsinomu tanısı almıştı. Medyan progresyonsuz sağkalım (PFS) 16,1 ay, medyan genel sağkalım (OS) 36,2 ay olarak bulundu. Sadece akciğer metastazı olmasının, yaşın 55'den büyük veya küçük olmasının, tanının PTK veya FTK olmasının ve cinsiyetin PFS'ı etkilemediği görüldü. Tam yanıtlı hasta yoktu. Objektif cevap oranı %15,8, hastalık kontrol oranı %84,2 olarak bulundu. Hastaların %63,2'sinde yan etki görüldü ve en sık görülen yan etki el-ayak sendromuydu. Çalışmamızda RAIR-DTK tanılı hastalarda alt gruplardan bağımsız olarak sorafenib kullanımının PFS üzerine olumlu etkisi olduğu gösterilmiştir.
Pirimidin halkası içeren yeni n-karboksamit ligand sentezi, karakterizasyonu ve moleküler modelleme çalışmaları
Azot donör atom taşıyan bazı karboksamit bileşiklerinin antikanser ve antiviral aktivite gözlenmiştir. Bundan dolayı hastalıkların tedavisinde kullanılabildiği görülmüştür. Karboksamit bileşiklerin biyolojik aktivitelerinin yanı sıra dentrimer sentezlerinde moleküler reseptörlerde ve asimetrik katalizörlerde kullanıldığı tespit edilmiştir. Bu çalışmada pirimidin halkası içeren yeni N-Karboksamit türevi sentezlenmiş, yapısal analizi 13C ve 1H-NMR, FT-IR, elementel analiz, UV-Vis gibi yöntemlerle karakterize edilmiştir. Ayrıca yapının moleküler modelleme çalışmaları yapılmış ve sonuçlar ilk kez sunulmuştur. Daha sonra, bileşiğin geometrik yapısı tamamen optimize edilerek DFT / B3LYP / 6-311/ ++/ G/ * baz setinde Gaussian09 (G09) yazılımı ile 3D geometrisi hesaplanarak ve elektronik yapısı araştırılmıştır.
Pankreas kanseri hücre hattında arum dioscoridis bitki ekstraktının anti-kanserojenik etkilerinin araştırılması
Malign özelliği yüksek olan pankreas kanseri, erken tanısının zor olması ve hızlı metastaz riskiyle ölüm oranı yüksek olan ciddi bir hastalıktır. Fenolik bileşikler kanserin başlama, ilerleme, anjiyogenez ve metastaz aşamalarında pek çok yolakta etkili olabilmektedir. Çalışmamızda Arum dioscoridis etanol ekstraktının (ADEE) pankreas kanseri üzerindeki anti-kanserojenik etkilerinin, in vitro kültür ortamında PANC-1 hücreleriyle belirlenmesi hedeflendi. A. dioscoridis bitkisinin etanol ekstraksiyonu yapılmıştır. ADEE'nin toplam fenolik madde içeriği 2,4732±0,05 μg GAE/mg ekstrakt olarak saptanmıştır. Anti-oksidan aktiviteyi tanımlamak amacıyla yapılan 2,2-difenil-1-pikrilhidrazil (DPPH) serbest radikal yakalama yöntemiyle IC50 değeri 76,494 μg/ml olarak saptanmıştır. LC-MS/MS'le ekstrakta en fazla miktarda bulunan fenolik bileşik sinarosid (4,948 mg/kg) olarak tespit edilmiştir. PANC-1 ve HEK293 hücre hatlarında hücre canlılığına etkisi MTT'yle belirlenerek, hücrelere IC50 dozlarında 48 saat ADEE uygulaması yapılmıştır. Western blot, qRT-PCR yöntemiyle kantitatif ekspresyon analizi ve inflamasyon tespitine ilişkin immünoreaktivite çalışmaları yapılmıştır. Sonuç olarak, A. dioscoridis'in, PANC-1 hücre hattında anti-proliferatif ve anti-enflamatuar etkilerinin tespit edilmesine rağmen, anti-kanser etkisinin olmadığı gözlenmiştir.
Bolus veya sürekli infüzyon 5-fluorourasil uygulamasının arteriyel vazokonstrüksiyon üzerine etkisinin değerlendirilmesi
5-FU ile ilişkili kardiyak toksisite nadir görülmekle birlikte hayati tehlike oluşturabilmektedir. Kardiyak toksisite patogenezi henüz tam olarak açıklanamamış olmakla beraber koroner vazospazm eskiden beri ana tetikleyici neden olarak kabul edilmektedir. Şimdiye kadar yapılan çalışmalar sürekli 5-FU uygulamasının, bolus 5-FU uygulamasına göre daha kardiyotoksik olduğunu düşündürmektedir ancak bolus 5-FU uygulaması ile sürekli infüzyon 5-FU uygulaması arasında, vazospazm sıklığı açısından fark olup olmadığını inceleyen bir çalışma yapılmamıştır. Biz bu çalışmada, bolus 5-FU ve sürekli infüzyon 5-FU uygulaması arasında brakial arter çap değişimi açısından fark olup olmadığını araştırmayı amaçladık. Çalışmamıza toplamda 65 hasta alınmış olup bu hastalardan 33'ü 5-FU bolus tedavi grubunu (Grup 1) kalan 32'si ise 5-FU infüzyon tedavi grubunu (Grup 2) oluşturmaktadır. Grup 1'de bulunan 31 hasta FEC diğer 2 hasta ise FUFA tedavisi alırken; Grup 2'de 4 hasta FOLFIRINOX, kalan 28 hasta ise FOLFOX (±Bevacizumab) tedavisi almıştır. Hastaların tedavi öncesi ve hemen sonrasında brakiyal arter çap ölçümleri aynı cihaz ile aynı radyolog tarafından yapılmış, tedavi öncesi serum kalsiyum, albümin ve hemoglobin değerlerine bakılarak ölçülen boy ve vücut ağırlıklarına göre kitle beden indeksleri hesaplanmıştır. Hastaların tedavi öncesi ve sonrasında brakial arter çap ölçümleri açısından Grup 1 ve Grup 2 arasında anlamlı çap farkı saptanmamış, yaş ve cinsiyet dışında diğer değişkenlerle de çap değişimi arasında ilişki bulunamamıştır. Brakial arter çap değişiminde, 50 yaş üstü hastalarda 50 yaş altı hastalara göre sınırda anlamlı (p=0,056) ve erkek hastalarda kadın hastalara göre anlamlı (p=0,041) değişim saptanmıştır. Her ne kadar hasta alım kriterlerinde kardiyak hastalık öyküsü olan hastalar dışlanmış olsa da yaş artışının 5-FU'nun damar çapındaki daralmayı artırdığını düşünmekteyiz. Hasta sayısı arttığında eğer anlamlı bir farklılık saptanırsa, sürekli 5-FU verilmesiyle daha fazla kardiyotoksik etki olduğunu belirten çalışmaları, vazokonstrüksiyonu göstererek desteklemiş olacağız. Anahtar Kelimeler: 5-fluorourasil, vazokonstrüksiyon, toksisite
Kolon kanseri hücreleri üzerine timokinon ve 5-fluorouracilin terapotik etkisinin in vitro ve in vivo araştırılması
Kanser, dünya çapında önemli bir halk sağlığı sorunudur. Kolon kanseri, gelişmiş ülkelerde kadınlarda ve erkeklerde sırasıyla 2 ve 3. sırada yer alan en yaygın görülen kanser türlerinden biridir. Kolon kanserinde rutin tedavi olan 5-Fluorouracil'in (5-FU) %30 başarısı alternatif tedavi yöntemleri arayışına neden olmuştur. Son yıllarda bitkisel kaynaklı doğal etken maddelerin kanser tedavisi üzerinde etkileri yanında konvansiyonel tedavilerle kombine edilmesi ile ilgili araştırmalar yoğunlaşarak sürmektedir. Bu çalışmada amacımız, rutin tedavide kullanılan 5-FU ile Nigella sativa'nın etken maddesi Timokinon'nun (TQ) kolon kanseri üzerine kombine tedavisinin sitotoksik, genotoksik, apoptotik ve anti-kanser etkilerinin in vitro ve in vivo yöntemlerle araştırılması ve olası etki mekanizmaların aydınlatılmasıdır. Kolon kanser hücrelerine (LoVo) ilk olarak transfeksiyon ile Lusiferaz geni transfekte edildikten sonra hücre kültürü ortamında farklı konsantrasyonlarda TQ, 5-FU ve kombinasyonlarına maruz bırakıldı. 24 saat inkübasyondan sonra ATP yöntemiyle luminometrik olarak sitotoksisite, comet assay yöntemi ile DNA hasarı, luminometrik yöntem ile hücre içi glutatyon düzeyi, florometrik yöntem ile mitokondriyal membran potansiyeli, akridin turuncusu/etidyum bromür boyası ile floresans mikroskopta apoptoz, annexin V-FITC boyası ile akış sitometrisinde apoptoz, pro-apoptotik ve anti- apoptotik proteinlerin ekspresyonu western blot yöntemiyle çalışıldı. Kontrol, TQ, 5- FU ve kombine olmak üzere beş grup nude fareye transfekte LoVo hücreleri zenograft yöntem ile subkutan olarak enjekte edildi. 3 hafta sonra oluşturulan tümörlerin tedavisine geçilip, yalnız TQ, yalnız 5-FU ve kombine gruplarına 3 hafta boyunca tedavi uygulandı. Tedavi sonucunda in vivo canlı hayvan görüntüleme sistemi ve kumpasla tümör boyutları ölçüldü. Ayrıca tedavi bitiminde alınan kanlarda oksidatif stres ve enflamasyon belirteçleri incelendi. Alınan doku örneklerinde de büyüme faktörleri ve vaskülerizasyon belirteçleri incelendi. In vitro ortamda LoVo hücreleri üzerinde TQ ve 5-FU ile yapılan tekli terapiye göre kombine terapilerin, tekli tedaviye göre düşük dozlarının sitotoksisiteyi, DNA hasarını, apoptozu ve hücre içi reaktif oksijen türlerinin düzeylerini arttırırken, mitokondriyal membran potansiyelini ve glutatyon düzeylerini düşürdüğü tespit edilmiştir. Ayrıca anti-apoptotik protein olan Bcl-2 ekspresyonu düşerken apoptotik proteinler Bax, Kaspaz-3, Kaspaz-9, P-53 ve P-21'in protein ekspresyonu artmıştır. Zenografik yöntemle oluşturulan in vivo kolon kanserinde ise kombine tedavinin tekli terapilere göre daha etkili olduğu bulunmuştur. Tümör boyutu küçülürken, dokuda TGFβ1 düzeyi ve vaskülerizasyon belirteci VEGF düzeyleri azalmıştır. Tedavi sonrası alınan plazmalarda pozitif kontrole göre oksidatif stres düzeyleri düşmüştür. Elde ettiğimiz veriler, rutin tedavide kullanılan 5-FU yanında bitkisel kökenli TQ'nun kombine kullanımının hem in vitro hem de in vivo oluşturulan kolon kanserinde anti- tümör etkilerini arttırdığını ve tedaviye bağlı yan etkileri azalttığını göstermektedir.
Anti-oksidan doğal bileşiklerin kemoterapi ajanı paclitaxel ile birlikte nano misellere yüklenmesinin etkinlik ve toksisite profili açısından in -vitro ortamda gözlenen olası değişiklikler
Kemoterapi tedavisinde kullanılan kemorerapötik ajanlar sadece kanser tümöründe etki etmek ile kalmayıp, sağlıklı bölgelerde de toksik etkilerin oluşmasına sebep olabiliyorlar. Bu maddeler yan etkilerini zaman zaman oksidasyon ile göstermektedirler. Bu noktadan hareketle bazen kanser tedavisinde kemoterapi sırasında hastalara antioksidan doğal ürün tüketmeleri tavsiye edilmektedir. Ancak bu antioksidan maddelerin kanser tümör bölgesinde kemoterapi ajanının yarattığı oksidasyon etkisini azaltabilir ve kemoterapi ajanının tam olarak etki göstermesine engel olabilir. Bu konu aydınlığa kavuşturulmalıdır. Bu noktadan hareketle antioksidan etkisi olan curcumin, quercetin ve rosmarinik asit bileşiklerin kemoterapi ajanı paclitaxel ile birlikte kanser hücrelerine uygulanıp bu ajanın etkisini hangi yönde değiştirdiği araştırılmıştır. Bunun için adı geçen doğal antioksidanlar bileşikler nano-taşıyıcılara yüklenip paclitaxel ile birlikte meme kanseri hücreleri üzerinde ne yönde etki gösterdiği araştırılmıştır. Doğal antioksidanların nano-taşıyıcıya yüklenme sebebi ise bu maddelerin düşük sudaki çözünürlüğünün giderilerek yüksek oranda hücrelere uygulanabilmesidir. Bunun için polylactidecoglycolide (PLGA) nano-miselleri kullanılmıştır. Paclitaxel'in ise suda çözünür ticari formu hücrelere uygulanmıştır. Her antioksidan maddenin nano-formülasyonu ayrı ayrı o/w yöntemi kullanarak hazırlanmıştır. Bunun için antioksidan ile PLGA birlikte aseton içinde çözünmüş ve yüzey aktif madde içeren suya yavaşça damlatılmıştır. Organik çözücü gece boyunca karıştırılarak oda sıcaklığında uzaklaştırılmıştır. Elde edilen nano fomülasyonların boyutları DynamicLightScattering (DLS) yöntemi ile tayin edilmiştir. Anti oksidanlar artan konsantrasyonlarla nano-taşıyıcıya yüklenmiştir ve agregat gözlenmeyen en yüksek konsantrasyon yani tüm bileşiğin miselin içine yüklendiği formülasyon optimize formülasyon olarak kabul edilmiştir. Paclitaxel'in IC 50 değerine eşit miktarda konsantrasyonu nano-anti oksidanların çeşitli konsantrasyonları ile birlikte MCF-7 insan meme kanseri hücrelerine uygulanmış ve hücre canlılığındaki değişimler gözlenmiştir. Hücre canlılığı SulforhodamineB testi ile ölçülmüştür. Ayrıca nano-anti oksidan paclitaxel ile birlikte, paclitaxel'den 1 saat önce ve paclitaxel'den 1 saat sonra hücrelere uygulanmış ve böylece uygulama zamanının sonuçlarda ne gibi değişiklik yaratabileceği de incelenmiştir. Sonuç olarak kürkümin'in Paclitaxel'in anti-tumor etkisini büyük oranda azalttığı gözlenmiştir. Quercetin ise doza bağlı bir şekilde paclitaxel'in anti-tumor etkisini azaltmıştır. Rosmarinik asitin ise belirgin bir etkisi tespit edilmemiştir. Uygulama zamanının ise bu etkilerin değişimi üzerinde bir fonksiyonu olmadığı gözlenmiştir. Nihai olarak anti oksidanın biyo-yararlanımı ve kandaki konsantrasyonu bilinmediği müddetçe tümör bölgesinde hangi oranda bulunacağı da meçhul kalacaktır denebilir. Bu da xii doğal anti oksidanın kemoterapinin etkisini tümör bölgesinde hangi yönde etkileyeceğinin bilinmemesine sebep olacaktır. Buradan yola çıkarak, anti oksidanların kemoterapi ajanının etkisi ve nihai olarak kanser tümörünün büyümesi üzerindeki olumsuz etkisi tam anlaşılmadan kanser tedavisi süresince kullanılmaması gerektiği kanısına açıkça varılabilir.
Yeşil kimya yöntemiyle bakır nanopartiküllerin oluşturulması, epigallokateşin ile kombinasyonun PLGA nano-taşıyıcılarına yüklenmesi ve meme kanseri üzerinde anti-tümör etkilerinin in vitro ve in vivo araştırılması
Fitokimyasal bileşikler genelde antioksidan özelliğe sahip olmakla birlikte, serbest demir ve bakır varlığında Fenton reaksiyonu gereği pro-oksidan etki gösterdiklerinden kanser tedavisinde kullanılmaktadır. Bununla birlikte, fitokimyasalların biyoyararlanımlarının düşük olması, terapötik dozlarının yüksek olması ve selektivitelerinin istenilen düzeyde olmaması kanser tedavisinde kullanımlarını zorlaştırdığından, biyoyarlanımlarını artırıcı, daha düşük dozlarda etkinliğini artırmaya ve hedefe yönelik fitokimyasal tedavi yöntemleri geliştirmeye yönelik çalışmalar önem kazanmıştır. Son yıllarda yapılan çalışmalar ile, metalik serbest bakır (Cu) ve demir (Fe) varlığında antioksidan fitokimyasalların, Fenton reaksiyonu olarak bilinen redoks reaksiyonu gereği pro-oksidan etki gösterdikleri, dolayısı ile kanser hücrelerini DNA hasarı yolu ile öldürme potansiyeline sahip oldukları gösterilmiştir. Özellikle Cu'ın, kanser hücrelerinde normal hücrelere göre daha yüksek konsantrasyonlarda olması, fitokimyasalların kanser hücreleri üzerinde selektivitesini de artırmaktadır. Dolayısı ile hedeflenen fitokimyasal bileşiklerin Cu ile birlikte nano teknolojik yöntemlerle hedef dokuya taşınmasıyla, hem fitokimyasal bileşiğin pro-oksidan etkinliğinin artırılması hem de sağlam dokulara zarar vermeden sadece kanser dokusunda etkili olmasının sağlanması düşünülmüştür. Amacımız, yeşil kimya yöntemi ile oluşturulan Cu nano-partiküllerini yeşil çayda fazla miktarda bulunan ve önemli bir antioksidan fitokimyasal olan epigallokateşin ile birlikte nano-taşyıcılara yükleyerek epigallokateşinin (EGC) hedef kanser dokusuna taşınması ve anti-tümor etkinliğinin artırılmasıdır. Biyo-sentezlenmiş Cu nano-konjugatlar uzun süre oldukça kararlı ve in vitro ve in vivo sistemlerde biyouyumlu olduğu bulunmuştur. Anti-oksidan fitokimyasal olarak EGC kullanılırken, Cu, yeşil kimya yöntemi ile metalik nano- partiküllere dönüştürülmüş ve her ikisi de poli (laktik-ko-glikolik asit) (PLGA) nano misellerinin içine yüklenmiştir. Bunun için, öncelikler in vitro ortamda, yeşil kimya ile üretilen nano-Cu ile EGC PLGA nano-partikülünün farklı konsantrasyonlarının meme kanser hücreleri (4T-1) üzerine genotoksik, apoptotik ve sitotoksik etkileri analiz edilecek ve sağlam meme hücreleri ile karşılaştırılaştırılmıştır. EGC 'nin IC50'si DMSO ve PLGA-EGC-Cu'da 72 saat içerisinde sırasıyla 2,89 mg ± 1,8757; 7,37 mg ± 12,129 iken, serbest nano Cu IC50'si 4,70 mg ± 0,3596 olarak bulunmuştur. PLGA'daki epigallokateşin, DMSO'daki epigallokateşine kıyasla hücrelerin % 50'sinde ölüme neden olabilmesi için daha yüksek bir konsantrasyona ihtiyaç duymuştur. Aynı zamanda PLGA-EGC-bakır formülasyonunun 24 saat içerisinde 4T-1 hücrelerini öldürdüğü, canlı hücrelerin 48 ve 72 saat içerisinde proliferasyona uğradığını göstermektedir. In vitro ortamda etkin doz tespit edilmiş, sonrasında aynı kompleks in vivo ortamda deney hayvanlarına verilerek anti-tümör etkinliği araştırılmıştır. 4T-1 tümörlü nude farelerde, serbest EGC ve serbest nano Cu göre PLGA-EGC-bakır kombine tedavi ile en iyi sonuçları vermiştir. Tümör hacmi, tedavi edilmeyen grup, nano Cu, PLGA-EGC-Cu ve PLGA-EGC tedavi grupları ile karşılaştırıldığında yaklaşık 15 kat, 3,5 kat ve 2,86 kat azalmıştır. PLGA nano taşıyıcısı FITC işaretli olacağından, farelere uygulanan nanopartikülerin tümörde tutulumu IVIS görüntüleme cihazı ile takip edilebilmiştir. Böylece, hem fitokimyasalın pro-oksidan etkisi artırılarak tümör hücreleri üzerine daha düşük dozlarda etkili olması, hem de kanser dokusuna yoğunlaştığından sağlam hücrelere zarar vermesi önlenmiştir. Anahtar Kelimeler: Doğal Antioksidanlar, Hedefli Kanser Tedavisi, Bakır, ROS, Pro-oksidan , Kombin Terapi , Yeşil Kimya
Glioblastoma multiforme'de konkomitant ve adjuvant Temozolomid'in prognoz ve sağkalıma etkisi
Amaç: Glioblastoma multiforme (GBM) erişkinde en sık görülen malign primer beyin tümörüdür. GBM tedavi sonrası izlemde en sık karşılaşılan problem lokal kontrolün sağlanamamasıdır. Bu çalışmada, GBM tedavisinde kullanılan bir kemoteropatik ajan olan temozolomidin, Aralık 2005'te ülkemizde ruhsat alınmasından sonra protokole uygun olarak cerrahi sonrası radyoterapi ve kemoterapi tedavisi alan 28 olgunun sonuçları, bu tarihten önce cerrahi sonrası sadece radyoterapi verdiğimiz, randomize olarak seçilmiş 26 olgunun sonuçları temozolomid'in etkinlik ve güvenilirliğini değerlendirmek için değerlendirmeye alınmıştır.Gereç ve yöntemler: Patolojik olarak doğrulanmış, protokole uygun özelliklere sahip, glioblastoma multiforme teşhisi almış olgular iki gruba ayrıldı. Birinci grup cerrahi sonrası sadece radyoterapi tedavisi gören olgular, ikinci grup ise (kombine tedavi grubu) cerrahi sonrası radyoterapi ve temozolomid tedavisi gören olgular olarak ayırıldı. Tüm olgulara lokal fraksiyone radyoterapi (60 Gy toplam doz: 2 Gyx5 gün/hafta, 6 hafta boyunca) uygulandı. Sadece ikinci gruba konkomitan olarak oral yoldan 75 mg/m2/günx7gün/hafta, 6 hafta boyunca ve bunu takiben monoterapi olarak 200 mg/m2/günx5gün, altı siklus boyunca her 28 günde bir temozolomid uygulandı. Temozolomidin prognoz ve sağkalım üzerine etkisine ilave olarak yaş, cinsiyet ve rezeksiyon boyutunun her iki grupta kadar geçen medyan süre (PSS) ve Medyan genel sağkalım süresi (GSS) üzerine etkisi bağımsız olarak değerlendirildi.Bulgular: Çalışma sonucunda PSS, kombine tedavi grubunda 14 ay, tek başına radyoterapi grubunda ise 6 ay idi (P<0.0001). GSS, kombine tedavi grubunda 16 ay, tek başına radyoterapi gurubunda ise 12.5 ay idi (P=0,0354). Her iki gruptada önemli prognostik faktörlerden, yaş ve cinsiyet için hem PSS, hem de GSS bakımından istatistiksel olarak anlamlı olmayan yarar saptanırken, rezeksiyon boyutu (total-subtotal) için istatistiksel olarak anlamlı yarar saptandı.Sonuç: Total cerrahi tedavi sonrası kombine (RT + TMZ) tedavi, tek başına radyoterapiye göre prognoz ve sağkalım üzerinde daha etkili olduğu gösterilmiştir.Anahtar Sözcükler: Glioblastoma multiforme, Temozolomid, Tedavi
Epitelyal over kanserlerinde neoadjuvan kemoterapi sonrası uygulanan sitoredüktif cerrahi ile primer sitoredüktif cerrahinin karşılaştırılması
Amaç: Over kanserlerinin en sık görülen türü epitelyal over kanseridir. Hastaların büyük kısmı ileri evrelerde tanı almaktadır. Epitelyal over kanserlerinde birincil tedavi yaklaşımı cerrahidir. Cerrahi öncesi kemoterapi uygulanması ile yeterli cerrahiyi sağlamak, işlem sırasında kan kaybını azaltmak, gelişebilecek komplikasyonları en aza indirgemek, hastanede kalış süresini azaltmak ve hastaların yaşam kalitesini artırmak amaçlanmaktadır. Bu çalışmada cerrahi öncesi kemoterapi uygulanan olgular ile direk cerrahi yapılan olguların sonuçları karşılaştırılmıştır.Gereç ve Yöntem: 2006-2009 yılları arasında epitelyal over kanseri nedeniyle ameliyat olan evre IIIC ve IV hastalar geriye dönük olarak değerlendirildi. Neoadjuvan kemoterapi sonrası sitoredüktif cerrahi uygulanan hastalar grup 1, birincil sitoredüktif cerrahi uygulunan hastalar grup 2 olarak değerlendirildi. Gruplar arasında ameliyat süreleri, yeterli cerrahinin yapılabilirliliği, ameliyat sırasında ve sonrasında gelişen komplikasyonlar, ameliyat sırasında kan transfüzyonu gereksinimleri, hastanede kalış süreleri ve ortalama sağ kalım süreleri karşılaştırıldı. Sonuçlar arasında istatistiksel önem düzeyi için p değeri <0,05 olarak alındı.Bulgular: Birinci grupta 30 hasta, ikinci grupta ise 28 hasta yer almaktadır. Grup 1'de optimal sitoredüksiyon oranı %80 iken ikinci grupta bu oran % 67,9 olarak saptanmıştır (p=0,373). Grup 1'de ameliyat süresi ortalama 122,3 dakika, grup 2'de ise ortalama 151,3 dakika olarak saptanmıştır (p=0,001). Her iki grupta da ameliyat sırasında komplikasyon gelişmemiştir. Grup 1'deki hastaların % 39,7'sine, grup 2'deki hastaların ise % 78,6'sına kan transfüzyonu yapılmıştır (p=0,008). Grup 1'de hastanede kalış süreleri ortalama 8,6 gün iken grup 2'de ortalama 11,3 gün olarak saptanmıştır (p=0,08). Grup 1'deki hastalarda ameliyat sonrasında komplikasyon ve yoğun bakım ihtiyacı gelişmemiştir. Grup 2'deki hastalarda ise ameliyat sonrasında % 14,3 oranında komplikasyon ve % 14,3 oranında yoğun bakım ihtiyacı gelişmiştir. Grup 1'deki hastalarda ortalama sağ kalım süreleri 37,5 ay, grup 2'deki hastalarda ise 35,4 ay olarak saptanmıştır (p=0,791).Sonuç: Neoadjuvan kemoterapi uygulaması sonrası yapılan cerrahi ile hastaların ameliyat süreleri, yapılan kan transfüzyonu, hastaların hastanede kalış süreleri istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azalmıştır. Her iki gruptaki hastaların, ameliyat yeterlilikleri ve hastaların ortalama sağkalım süreleri açısından bakıldığında neoadjuvan kemoterapi sonrası cerrahi grubunda artmıştır ancak bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.Anahtar Kelimeler:Epitelyal over kanseri, neoadjuvan kemoterapi, sitoredüktif cerrahi, komplikasyon.
Platin ve/veya gemsitabin bazlı kemoterapi alan malign epitelyal kanserlerde ilaç direnci, prognostik ve prediktif parametrelerin belirlenmesi
Amaç: Kanserde tanı, tedavi, tedavi yanıtının öngörülmesi ve prognozun belirlenmesi için yeni moleküler belirteçlere gereksinim duyulmaktadır. DNA tamir mekanizması ile ilgili proteinler olan ERCC1 ve RRM1 birçok normal hücre ve malign epitelyal tümör hücrelerinde eksprese olmaktadır. Bu proteinlerin tümör hücre davranışında ve ilaç direncindeki rolü pek çok ileri evre kanserde yoğun olarak araştırılmaktadır. Biz de ileri evre akciğer, over ve pankreas kanserli hastalarda RRM1 ve ERCC1 ekspresyonu ile sisplatin ve/veya gemsitabin kemoterapi yanıtını ve prognozu belirlemedeki etkisini araştırmayı hedefledik.Gereç ve Yöntem: Tedavide sisplatin ve/veya gemsitabin alan akciğer, over ve pankreas kanseri tanılı hastaların dosyaları arşivden belirlenerek, Patoloji ABD'dan parafin bloklarına ulaşıldı ve doku kesitleri immünohistokimyasal yöntemle değerlendirildi. RRM1 ve ERCC1 ekspresyon sonuçları hasta klinik verileri ve tedavi sonuçları ile ilişkilendirildi.Bulgular: Çalışmaya alınan 89 hastanın % 51'ü (n=47) akciğer kanseri, % 30'u (n=27) epitelyal over kanseri, % 19'u (n=17) pankreas kanser idi. Akciğer ve epitelyal over kanserinde ERCC1 ekspresyonu düşük olan hastalarda tedavi yanıt oranı % 62 ve % 90 olarak saptandı(sırasıyla p=0,028 ve p=0,044). Pankreas kanserinde ise ERCC1 ekspresyonu ile tedavi yanıtı arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Akciğer ve pankreas kanserinde RRM1 ekspresyon düşüklüğü olan hastalarda tedavi yanıt oranı % 60 ve % 82 olarak saptandı (sırasıyla p=0,020 ve p=0,018). Akciğer kanserinde ERCC1 ve RRM1 ekspresyonu düşük olan hastalarda sağkalım süresi daha uzundu(sırasıyla p=0,001ve p=0,029). Epitelyal over kanserinde ERCC1 ve RRM1 ekspresyon düşüklüğü olan hastalarda median sağkalım süresi yüksek olan hastalara göre daha uzundu(sırasıyla p=0,183 ve p=0,490). Pankreas kanserinde ise ERCC1 ile sağkalım süresi arasında anlamlı ilişki saptanmadı ancak RRM1 ekspresyonu ile sağkalım süresi arasında anlamlı ilişki saptandı (p=0,005).Sonuç: ERCC1'in akciğer ve over kanserinde, RRM1'in ise akciğer ve pankreas kanserinde prediktif önemi olduğunu saptadık. ERCC1'in akciğer, RRM1'in ise akciğer ve pankreas kanserinde prognostik önemini saptadık. ERCC1 immünohistokimyasal değerlendirme ile platinden yarar görecek hastaları predikte etmede tek başına veya RRM1 ile birlikte kullanılabilecek olan prediktif faktördür. Bu iki parametrenin tedavi öncesi kullanılmasını önermekteyiz.Anahtar sözcükler: akciğer, over, pankreas kanseri, ERRC1, RRM1, prognostik ve prediktif faktörler
Küçük hücreli dişi akciğer kanserlerinde radyoterapi sonrasinda tedavi etkinliğinin pet/ct ile ilişkilendirilmesi
Amaç: Çalışmamızın amacı opere olmuş ve/veya opere olmamış, radyo-kemoterapi ve/veya sadece radyoterapi ile tedavi edilmiş küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında tedavi yanıtının tedavi öncesi ve tedavi sonrası PET/BT sonuçları kullanılarak değerlendirilmesidir.Gereç ve Yöntem: Ocak 2009'den Eylül 2011'a kadar küçük hücreli dışı akciğer kanseri tanısı ile başvuran cerrahi ve cerrahi dışı yöntemlerle tedavi edilen 39 hasta prospektif olarak değerlendirildi. Tüm hastalar, etik kurul onayları alınarak çalışmaya dahil edildi. Çalışma grubumuzdaki hastaların hepsinin histopatolojik tanısı biyopsi ile konulmuştu. Olgular American Joint Committee on Cancer (AJCC) 6th edition'a göre evrelendirildi. Tedavi öncesi hastalara evreleme/yeniden evreleme, uzak metastaz araştırılması ve tedavi planlaması için PET/BT istendi. Tedavi sonrası yaklaşık 3 ay sonra tekrar çekilen PET/BT sonuçları ile karşılaştırıldı.Bulgular: Çalışmaya alınan 3 (% 7,6) kadın, 36 (% 92,3) erkek hasta vardı. Hastaların takip süresi ortalama 14,4 aydı. Ortalama yaş 57,4 yıl idi. (aralık: 36-79). Histopatolojik olarak, 14 (% 35,9) adenokarsinom, 17 (%43,6) epidermoid karsinom, 2 (% 5,1) büyük hücreli karsinom ve 6 (% 15,4) alt tipi belirlenemeyen KHDAK'lı olgu bulunmaktaydı. Evre IIIA grubunda 26 (% 66,7), evre IIIB grubunda 11 (% 28,2), evre IIB grubunda 2 ( % 5,1) hasta bulunmaktaydı. Tam cevap veren 7 (% 17,9), parsiyel cevap veren 14 (% 35,9), progresiv hastalık olan 16 (% 41), stabil hastalık olan 2 (% 5,1) olgu bulunmaktaydı. Tedavi öncesi SUVmax ortanca değeri 11 olarak bulundu. <11 olan hastalarda sağkalımının, >11 olan hastaların sağkalımlarından daha iyi olduğu bulundu (P=0,008). Hastalık cevabı; tam cevap (p=0,018), parsiyel cevap (p=0,009), progresiv hastalık (p=0,005) olan olgularda preRTSUVmax ile postRTSUVmax arasındaki fark anlamlı bulunmuştur. Sonunda, PET/BT cevabına göre sağkalım değerlendirilmesi yapıldığında tam cevap veren hastalar ile diğerleri arasında istatistiki olarak sınırda anlamlı fark bulundu (p=0,090-p=0,079). Tedavi sonrası kitle boyutu başlangıç kitleye oranlandığında % 50' nin altında olanlar lehine anlamlı bir fark bulunmuştur (p=0,05). Yapılan sağkalım analizinde indKT alan hastalar lehine istatistiki anlamlı fark bulunmuştur (p=0,006). Cox regresion yaşam analizinde performans statusun sağkalım üzerine etkisi anlamlı (p=0,002) bulunmuştur.Sonuç: Tümörün alt histopatolojik tipleri, evre, yaş, cinsiyet, operasyon durumları ile SUVmax arasında anlamlı bir ilişki bulunmadı. Performans statusun ve indüksiyon kemoterapi almış hastaların istatiksel olarak anlamlı, tam cevap vermiş hastaların ise sınırda anlamlı olarak sağkalımlarının diğerlerine göre daha iyi olduğu saptandı. Ağırlıklı olarak lokal ileri evrelerde bulunan hasta grubumuzun tedavi öncesi SUVmax değerleri ile prognoz arasında anlamlı bir ilişki bulundu. Ayrıca kitle boyutunun sağkalım üzerindeki anlamlı etkisi görülmesi, çalışmamızdaki hasta sayısının azlığına rağmen kısa dönem tedavi cevabı değerlendirilmesinde; SUVmax değerinin önemli olmakla birlikte, bilgisayarlı tomografide görülebilen kitle boyutunu kombine ederek değerlendirmek konusunda standartların oluşturulmasının gerekliliğini ortaya koymuştur.Anahtar Kelimeler: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri, PET/BT, SUVmax, tedavi yanıtı
Lapatinib'in sıçan over ve uterus dokuları üzerine olan etkilerinin ışık ve elektron mikroskobik düzeyde araştırılması
Moleküler onkolojideki önemli gelişmeler sonucunda gündeme gelen hedeflenmiş anti-kanser tedavisinde kullanılmaya başlanan birçok ilaç, hücre reseptörleri ve hücre içi sinyal molekülleri ile etkileşerek tümör hücrelerinin çoğalmasını durdurmaktadır. Bu tür tedavilerin yöneldiği hede ? erin ? zyolojik görevleri de bulunmakta olup bazı hedefe yönelik ilaçların kullanımı sırasında çeşitli yan etkilerin geliştiği rapor edilmiştir. Hedefe yönelik tedavide kullanılan ilaçlardan biri olan Lapatinib hücre içine girerek epidermal büyüme faktörü ve reseptörüne bağlı tirozin kinaz aktivitesini inhibe etmektedir. EGFR ve HER2 birçok memeli uterusunda ve overlerde bulunmakta, uterus aktivitesi, oosit matürasyonu ve folliküler gelişim üzerinde etkili olmaktadır. Çalışmamızda Lapatinibin sıçan uterus ve over dokularında yol açabileceği değişikliklerin biyokimyasal, ışık ve elektron mikroskobik düzeyde incelenmesi amaçlandı.24 adet Wistar cinsi dişi sıçan 3 gruba ayrılarak, deney gruplarına sırasıyla 30mg/kg ve 75mg/kg Lapatinib, kontrol grubuna ise aynı miktarda distile su oral gavaj yoluyla, sabah ve akşam günde 2 kez olmak üzere 14 gün uygulandı. Deney sonunda anestezi altındaki hayvanlardan biyokimyasal analizler için intrakardiak kan örnekleri, ışık ve elektron mikroskobik inceleme için uterus ve over doku örnekleri alındı. E 170 İmmunoassey yöntemi ile kan serum düzeyinde östrojen, progesteron, FSH ve LH seviyeleri ölçülürken ışık ve elektron mikroskobik doku hazırlama yöntemlerine uygun olarak hazırlanan dokulardan elde edilen kesitler, Jeol 1400 TEM ve Olimpus BX 50 ışık mikroskoplarında değerlendirildi.Deney gruplarına ait sıçanlarda östrojen ve progesteron seviyelerinde azalma yanında ışık ve elektron mikroskobik kesitlerde, endometriyumda stromal hücreler ve bezlerde, overlerde ise oosit, granüloza hücreleri ile interstisyel hücrelerde yapısal değişikliklerin geliştiği ve bu değişikliklerin yüksek doz grubunda daha belirgin olduğu gözlendi.Sonuç olarak Lapatinib gibi hedefe yönelik tedavilerde kullanılan ilaçların hedeflediği reseptörler ve sinyal moleküllerinin blokajına bağlı olarak bunların kullanıldığı doku ve organların yapı ve fonksiyonlarında değişiklikler gelişebileceği kanaatine varıldı.Anahtar sözcükler: Over, Uterus, Lapatinib, İnce yapı
Radyasyona bağlı salınan sitokinler ile grelin hormonu ve klinik radyoterapiye bağlı normal organ radyotoksisitesi arasındaki ilişkiler
ÖZETAmaç: Çalışmamızın amacı eş zamanlı kemoterapi ve radyoterapi gören mide,safra ve pankreas kanserli 30 hastanın, radyoterapiye başlamadan önceki kan grelin, IL-1, IL-6, IL-8 değerlerinin radyoterapinin son haftasında ve radyoterapinin bitimindensonraki üçüncü aydaki ölçümleri ile kıyaslamaktır. Bu ölçümlerle grad 1-2-3 toksisitearasındaki ilişkiyi belirlemeye çalışmaktır.Gereç ve yöntem: Çalışmaya Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi RadyasyonOnkolojisi Anabilimdalı Polikliniğine Mart 2011 ile Mayıs 2012 tarihleri arasındabaşvuran mide kanseri, pankreas kanseri ve safra kesesi kanseri tanısı almış eş zamanlıkemoradyoterapi gören hastalar alındı. Tüm hastaların kendi onayları ve etik kurulonayı alınarak çalışmaya dahil edildi. Tüm hastaların plazma Grelin ve serum TNF-alfa,IL-1, IL-6, IL-8 değerine bakmak için radyoterapiye başlamadan önce, radyoterapininson haftasında ve radyoterapi bittikten üç ay sonra, 5cc'den az olmamak kaydıylakanları alındı. Santrifüj edildikten sonra -700c'de donduruldu. Hastaların kontrol kanlarıda alınarak tamamlandıktan sonra ELIZA yöntemi ile çalışıldı. Tüm hastaların karaciğerve böbrek fonksiyonlarına bakmak amacıyla radyoterapiye başlamadan önce,radyoterapinin her haftasında ve radyoterapi bitiminde üç ay sonra kan AST, ALT,LDH ve kreatinin değerlerine bakıldı.Bulgular: Çalışmaya 15 kadın, 15 erkek hasta dahil edilmiştir. Histopatolojikolarak, 25 (% 86.7) adenokarsinom, 5 (% 13.3) skuamöz hücreli karsinomdu. E1-b (%16.7), E-2a (%30), E-3 (% 53.3) olgu bulunmaktaydı. Radyoterapinin son haftasındaGrelin değeri, Radyoterapiye başlamadan önceki değeri ile kıyaslandığında düşmüşolduğu, tedavi bitiminden üç ay sonra ise yeniden yükseldiği görülmüştür. Grelindeğerlerinin zaman içindeki değişimi anlamlı bulunmuştur (p<0,001). Preinflamatuarsitokinlerin TNF-alfa, IL-1, IL6, IL-8'in ise radyoterapinin son haftasında yükseldiği,radyoterapi bittikten üç ay sonra ise düştüğü görülmüştür (p<0,001, p<0,001, p<0,001,p<0,001). Hastalar kendi arasında mide kanseri, safra kesesi ve pankreas kanseri olmaküzere ikiye ayrıldığında da kan Grelin, TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-8 değerlerinin zamaniçinde değişimi anlamlı bulunmuştur (Grelin mide grunda p<0,001, diğer gruptap=0,002, TNFalfa mide grubunda p=0,078, diğer grupta p=0,001, IL-1 mide grubundap=0,001, diğer grupta p=0,022, IL-6 mide grubunda p<0,001, diğer grupta p=0,058, IL-8 mide grubunda p=0,006, diğer grupta p=0,069) olarak bulunmuştur. Transaminaz vekreatinin değerlerinin radyoterapi öncesi ölçümleri ile radyoterapinin her haftası veradyoterapiden sonraki üç ay sonraki değeri karşılaştırıldığında anlamlı bir farkgörülmemiştir. Radyoterapinin son haftasında Grad-1-2-3 toksisite görülen gruplararasında Grelin ve sitokin değerlerine bakıldığında Radyoterapinin son haftasındatoksisiteye bağlı olarak grelinin azaldığı, sitokinlerin ise arttığı gözlenmiştir. Grad-2-3toksisite gözlenen gruptaki Grelin düşmesinin Grad-1 toksisite görülen gruptakineoranla daha fazla olduğu saptanmıştır.Sonuç: Bu çalışmada Radyoterapiye bağlı farklanan Grelin ve sitokin değerlerininarasındaki değişimi, hastaların Radyoterapi sırasındaki toksisiteleri ileilişkilendirilmiştir. Tedavinin son haftasında iştahları azalmış, mide bulantıları artmışolup kilo verme hızları yükselmiştir. Buna parelel olarak Grelin seviyeleri Radyoterapigördüğü zaman süresince azalmıştır. Aynı oranda toksisitenin artmasına parelel olaraksitokinlerde de artış saptanmıştır. Radyoterapi sonrasında ise hastalar kendilerini yavaşyavaş toparlamış olup iştahları artmıştır. Bunun parelelinde kilo almaya başlamışlardır.Dolayısı ile hastaların tedavi sonrasındaki ölçülen Grelin değerleri yükselmiş. Sitokindeğerleri ise azalmıştır.Anahtar sözcük: Grelin, sitokinler, kanser, kemoradyoterapi.
Evre IB2-IIA (bulky) serviks kanserinde farklı tedavi modalitelerinin değerlendirilmesi
ÖZETEvre IB2-IIA (Bulky) Serviks Kanserinde Farklı Tedavi Modalitelerinin DeğerlendirilmesiGiriş: Evre IB2?IIA (Bulky) serviks karsinomunun tedavisiyle ilgili belirsizlik sürmektedir. Bu çalışmada evre IB2?IIA (Bulky) olan serviks kanseri olgularının tedavi analizi yapıldı. Neoadjuvan kemoterapi sonrası radikal cerrahi ile Primer radikal cerrahinin etkinlikleri karşılaştırıldı.Materyal ve Metot: 2002-2009 yılları arasında evre IB2?IIA (Bulky) serviks kanseri tanısı alıp tedavi edilen 50 hastaya ait tıbbi veriler retrospektif olarak değerlendirildi. Radikal cerrahi grubunda hastalara radikal histerektomi + bilateral pelvik + paraaortik lenfadenektomi yapıldı. Neoadjuvan kemoterapi grubunda hastalara cisplatin/topotecan ve paclitaxel/carboplatin kemoterapi kombinasyonlarından biri verildi ve ardından radikal cerrahi uygulandı. Çalışmada her iki grup kendi içinde değerlendirildi ve yaşam süreleri üzerine etkili prognostik faktörler belirlenerek, sağkalım açısından gruplar karşılaştırıldı. Sonuçlar arasında istatistiksel önem düzeyi için p değeri <0,05 olarak alındı.Bulgular: 21 hastaya neoadjuvan kemoterapi sonrası radikal cerrahi yapıldı, 29 hastaya primer radikal cerrahi yapıldı. Hastaların ortanca takip süresi 36,0±14,0 ay ve tedavi öncesi ortalama tümör boyutu 50,2±7,6 mm'ydi. Gruplar arasında hastaların yaşı, tedavi öncesi tümör boyutu, takip süresi, çıkarılan lenf nodu sayısı açısından fark yoktu. Cerrahi-patolojik risk faktörlerinin sağkalım üzerine etkilerine bakıldı. Radikal cerrahi grubunda bütün parametrelerin sağkalımı istatistiksel olarak anlamsız etkilediği bulundu. Neoadjuvan kemoterapi sonrası radikal cerrahi grubunda lenfovasküler alan invazyonu, kemoterapi öncesi ve sonrası tümör boyutunun hastalıksız sağkalımı ve toplam sağkalımı istatistiksel olarak anlamlı etkilediği saptandı. Sağkalımı etkileyen prognostik faktörlerin multivaryant analizi yapıldığında tedavi öncesi tümör boyutunun hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalımı anlamlı olarak etkilediği saptandı (p=0,006), (0,010). Bu çalışmada 50 hastanın 14'ünde (% 24,3) nüks geliştiği ve bunların 13'nün (% 92,9) öldüğü görüldü. Bunlarda hastalıksız sağkalım 11,4 ay ve ortalama toplam sağkalım 17,6 aydı.Sonuç: Bu çalışmada yüzde olarak radikal cerrahi geçirenler en iyi sağkalım oranlarına sahipti. Ancak tedavi seçeneklerinin birbirine üstünlüğü belirgin değildi. Bu evre tümörde multimodal yaklaşımların karşılaştırıldığı çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.Anahtar Kelimeler: Evre IB2-IIA (Bulky) Serviks kanseri, Neoadjuvan kemoterapi, Radikal Histerektomi