Atipik hemolitik üremik sendrom tanılı hastalarda genotip ve fenotip karşılaştırılması

Bu çalışmada, HÜS tanısı alan çocuk hastalarda saptanan kompleman yolağı ile ilişkili genetik mutasyonların belirlenmesi amaçlanmaktadır. Ayrıca, mutasyon varlığı olan ve olmayan hastaların klinik, laboratuvar ve tedavi özelliklerinin karşılaştırılması, genetik mutasyon tipinin hastalık progresyonu ve renal sağkalım üzerindeki etkisinin incelenmesi hedeflenmiştir. Bu çalışmaya Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nefroloji kliniğinde 18 yaşından önce HÜS tanısı alan ve düzenli izlenen; kompleman mutasyonları açısından genetik analiz yapılan hastalar dahil edildi. HÜS tanısı olan 48 hastanın dosyaları geriye dönük tarandı. Hasta dosyaları taranarak; cinsiyet, şikayetlerin başlama yaşı, şikayetlerin başlama zamanı başvuru anındaki laboratuvar bulguları, klinik seyir, komorbid hastalık varlığı ,soygeçmiş özellikleri ,semptom öncesi eşlik eden enfeksiyon durumu, kan transfüzyon durumu (ES,TDT,PLT), diyaliz ve plazmaferez uygulanma durumu, eculizumab alıp/almadığı, eculizumab uygulanma aralığı ve değişim aralığı, değişim anındaki laboratuvar değerleri, genetik mutasyon varlığı ve transplantasyon durumları, son kontroldeki laboratuvar değerleri kaydedildi. Çalışmaya katılan 48 hastanın 27'si (%56,2) kız, 21'i (%43,8) i erkekti. Kliniğimize başvuru yaşı ortanca değeri 1,86 (IQR: 1,03-4,29) yıldı. Hastaların tanı sonrası izlem süresi ortanca 3,79 yıl (IQR:1,41-7,89), tüm hastaların prodromal süresi ortanca değeri 4 gündür (IQR: 2-5). HÜS tanısı öncesinde hastaların 42'sinde (%87,5) enfeksiyon bulgusu mevcut.Hastaların en sık başvuru şikâyetlerine bakıldığında 41'i oligüri (%85,4), 38'i (%79,2) GİS tutulumu ve 14'ü (%29,2) SSS bulgularıyla başvurdu. HÜS tanısı alan ve genetik inceleme yapılan hastaların 35'inde (%72,9) bir veya birden fazla gende değişim saptandı. En sık değişim gösteren gen CFH (%53)'dır. Diğer gen değişim sıralaması CFB (%14), CFI (%8)'dir. Çalışmada değerlendirilen hastaların 2'si hariç tamamına (%95,8) TDP infüzyonu yapıldı. ES verilen hasta sayısı 40 (%83,3 ), plt verilen hasta sayısı 10 (%23,3) tür. Plazma değişimi yapılan hastalar ile yapılmayan hastaların tanı yaşı, başvuru Hb, trombosit ve LDH değerleri arasında fark yoktu. Hastaların 37'sine (%77,1) eculizumab tedavisi verilmiştir. Tanı sonrası eculizumab uygulama zamanı ortanca değeri 6 gündür (IQR:5,0-8,0). Eculizumab tedavisi verilen 37 hastanın izlemde 24'ünde kompleman ile ilişkili genetik değişim olduğu gözlendi. Eculizumab uygulanmayan 11 hastanın 8'inde genetik değişim olduğu gözlendi. Hastaların 33'üne (%68,8) diyaliz yapılmış olup bu hastaların 25'ine (%75,8) HD, 8'ine (%24,2) PD uygulanmıştır. Sekiz hastada (%16,6) böbrek fonksiyonlarında düzelme gözlenmedi ve bu hastalardan 7'sine izlemde böbrek nakli uygulandı. İlk HÜS tanısı sırasında eculizumab tedavisi başlanan 7 hastanın (%18,9) izleminde eculizumab tedavisi sonlandırıldı. Bu hastalardan birisinde DGKE geninde birleşik heterozigot mutasyon varlığı saptandı. Eculizumab tedavisi altında yanıt alınan ve izleme devam edilen hastalardan 22'sinde (%59,4) izlemde doz aralığı uzatıldı. Eculizumab tedavi aralığı uzatılan hastaların ortanca tanı yaşı 2,04 (0,96-5,35) /yıl ve %45,5'i erkekti. Ayrıca bu hastalardan 4'ü böbrek nakli sonrası eculizumab tedavi almaktaydı. Tedavi başlangıcı ile ilk doz aralığı değişimi arasında geçen süre ortanca 12,2 (IQR:5,0-20,7) aydı. Eculizumab önerilen dozda devam eden 8 hasta mevcuttu. 8 hastanın 3'ü böbrek nakli sonrası eculizumab tedavisi almaktaydı. Önerilen dozda eculizumaba devam edilen hastaların 4'ünün genetik analizinde herhangi bir değişim gözlenmedi. 8 hastanın hiçbirinde relaps gözlenmedi. Klinik izlemde yoğun bakım ihtiyacı olan 16 hasta (%33,3) olup çalışmaya katılan hastalardan izlem süresinde 3 hasta (%6,3) exitus olmuştur. Exitus sebepleri arasında solunum sıkıntısı, kardiyak yetmezlik yer almaktadır. Hemolitik üremik sendrom çocukluk yaş grubunda sık görülen trombotik mikroanjiyopatidir. Başvuru anındaki laboratuvar bulguları ve kompleman genlerinde saptanan mutasyon varlığı hastalığın seyri açısından yol gösterici olabilir. Tanı anında saptanan serum kreatinin değeri genetik değişimi olan hasta grubunda olmayanlara göre daha yüksek saptandı (3,31 ± 2,21 vs 2,22 ± 0,9, p=0.0099). Bununla birlikte ortalama C3 düzeyi, C3 düzeyi düşük hasta oranı ve LDH düzeyleri iki grup arasında benzerdi. Eculizumab tedavisinin aHÜS vakalarında etkin olduğu görülmüştür. Plazma değişim yapılan hastalar ile yapılmayan hastaların tanı yaşı, başvuru Hb, trombosit ve LDH değerleri arasında fark bulunmamıştır. Anahtar kelimeler: hemolitik üremik sendrom, pediyatrik nefroloji, akut böbrek yetmezliği, kompleman gen mutasyonu