DNA polimeraz γ proteinine bağlanan yeni moleküllerin belirlenmesi ve kanser hücresi üzerine etkilerinin araştırılması

Kanser tedavisinin başarılı olması normal hücrelere zarar vermeden seçici olarak tümör hücresinin öldürülmesine bağlıdır. Bu seçici sitotoksisite, DNA tamirine bağlı sentetik letal etkileşimler üzerinden gerçekleşebilir. MLH1 ve DNA polimeraz γ (Pol γ) arasındaki sentetik letal ilişki, MLH1 mutasyonunun dolayısıyla yanlış eşleşme tamir hasarının neden olduğu polipsiz kolorektal kanser hücrelerinin, normal hücrelere zarar vermeden tedavi edilmesini, Pol γ'nın inhibisyonu ile mümkün kılar. Bu çalışmada, MLH1 proteini bulunmayan kanser hücrelerine seçici sitotoksisite gösteren küçük molekülleri tespit etmek için, Pol γ proteinine doğrudan bağlandığını belirlediğimiz Prestwick kimyasal kütüphanesi® moleküllerinin MLH1 proteini bulunmayan (HCT116-VA) ve MLH1-proteini bulunan (HCT116-V1) kanser hücreleri üzerine etkisi araştırılmıştır. Kütüphanede bulunan 1200 molekülden 7 molekülün Pol γ'ya doğrudan bağlandığı yüzey plazmon rezonans analizi ile tespit edilmiştir. Bu moleküllerden Prestw-272'nin MLH1 proteini bulunmayan HCT116 hücresine (IC50: 5,72 µM) MLH1-proteini bulunan HCT116-V1 (IC50: 36x103 µM ) hücresine kıyasla daha letal olduğu gerçek zamanlı hücre analizi ile tespit edilmiştir. Prestw-272 molekülünün Pol γ'nın sessizleştirildiği HCT116-VA hücresinin canlılığını etkilememesi ama Pol γ'nın bulunduğu kontrol shRNA-HCT116-VA hücresinin proliferasyonunu etkilemesi, bu inhibitörün etkisinin Pol 'nın hücresel fonksiyonu üzerinden olduğunu göstermiştir. Bu veriler, MLH1 mutasyonu nedeniyle oluşan kanserlerin seçici tedavisi için Prestw-272'nin, potansiyel yeni bir molekül olarak geliştirilebileceğini göstermektedir.