Hepatosellüler karsinoma hücre dizilerinde, hipoksi ve radyasyon stresine karşı hücrenin direnç geliştirmesinde HGF sinyal iletimi sisteminin rolünün belirlenmesi

HCC vasküler bir tümördür ve hipoksi HCC gelişiminde ve ilerleyişinde önemli bir anjiyogenik faktördür. Hipoksi tarafından uyarılan birçok faktör tümör hücrelerini ve komşu hücreleri etkileyerek, tümörün daha agresif olmasına ve tedavi direncine neden olmaktadır.Bu faktörlerden birisi olan Hepatosit Büyüme Faktörü'nün (HGF) karaciğer hücrelerinin büyüme ve farklılaşması açısından önemli bir büyüme faktörü olduğu bilinmektedir. HGF ve reseptörü olan c-Met proteini ekspresyonunun, hipoksik ortam koşullarında arttığı belirlenmiştir. Ancak HCC gelişimi, ilerleyişi ve tedavi yanıtında HGF/c-Met yolağının rolü tam olarak bilinmemektedir.Çalışmamızda HGF/c-Met yolağı aktivasyonunun HCC hücrelerinin hipoksi yanıtında ve radyoterapiye direnç geliştirmelerinde rolü olabileceği düşüncesi ile HGF/c-Met yolağı aktivasyonu ile hipoksik koşullarda1)HCC hücre sağ kalımını,2)HCC hücre motilite ve invazyonunu,3)HİF ve HİF aracılı gen ekspresyonlarını,4)HCC hücrelerinin radyasyon uygulamasına yanıtlarınınnasıl etkilendiğini araştırdık.Çalışma sonuçlarımız HCC hücre dizilerinde HGF/c-Met sinyal ileti yolağının hipoksi ve radyasyon ile uyarılabildiğini ortaya koymaktadır. Hipoksi ve / veya HGF uygulaması varlığında hücre canlılığının değişmediği buna karşılık hücre motilitesinde ve invazyonunda belirgin artış olduğu belirlenmiştir. HCC hücrelerinde radyasyon stresine verilen yanıt erken dönemde motilite artışı şeklinde olmakta geç dönemde ise hücre canlılığı etkilenmektedir. Radyasyon uygulaması öncesinde hücrelerin hipoksi ve / veya HGF ile uyarılmaları halinde canlılıklarında, motilite ve invazyonlarında belirgin artış olduğu görülmüştür.Bu veriler HCC hücrelerinin malign fenotip kazanmalarında özellikle invazyon ve metastaz sürecinde HGF/c-Met yolağı aktivasyonunun önemli rol oynadığını göstermektedir. Bu etkiyi gerçekleştirmesinde hipoksi tarafından uyarılan HİF aktivasyonu ve VEGF, EPO, integrin gen ekspresyonlarındaki artış önemli olabilir.Elde ettiğimiz veriler HCC hücrelerindeki radyasyon direncinin gelişmesinde HGF ve hipoksi tarafından uyarılan genlere ek olarak MT1-MMP ve Rlip76 proteinlerinin de rolü olabileceğini düşündürmektedir.