Aβ ile indüklenmiş Alzheimer modeli transgenik farelerde dentat girus prodinorfin nöronlarının elektriksel ve davranışsal özelliklerinin araştırılması

Alzheimer Hastalığı (AH), ilerleyici bilişsel gerileme ve beyinde anormal protein agregatlarının birikmesi ile karakterize edilen nörodejeneratif bir hastalıktır. Endojen opioid sistemi vücutta bazı fizyolojik ve psikolojik süreçlerde önemli rol oynayan karmaşık bir nörokimyasal sistemdir. Endojen opioid sisteminin bir parçası olan prodinorfin nöronları, çeşitli dinorfin opioid peptitlerinin öncü polipeptiti olan prodinorfini sentezleyen ve salgılayan sinir hücreleridir. Günümüzde, opioid sisteminin AH üzerindeki etkisi ve demans mekanizmasındaki rolü halen tam olarak anlaşılamamıştır. Bu nedenle bu çalışmada AH ile öğrenme ve hafıza için kritik bir bölge olan dentat girustaki (DGPdyn) Prodinorfin nöronları arasındaki olası ilişkinin araştırılması amaçlanmıştır. Bu çalışmada on haftalık yetmiş adet Pdyn-cre erkek fare kullanıldı. Elektrofizyolojik çalışmalar için; cre'ye bağımlı GFP virüsü, kemogenetik aktivasyon/inhibisyon çalışmaları için; hM3D ve hM4D virüsleri ve optogenetik uyarımlar için; ChR2 virüsü, farelerin dentat girusuna iki taraflı olarak enjekte edildi. AH'ye benzer bir model oluşturmak için farelere amiloid beta oligomer verilirken, kontrol gruplarına intraserebroventriküler olarak PBS verildi. Fareler dört farklı davranış testine tabi tutuldu. Farelerin lokomotor seviyeleri, kaygı benzeri davranışları, kısa ve uzun süreli hafıza durumları ve uzamsal hafıza/öğrenme seviyeleri sırasıyla açık alan testi, yükseltilmiş artı labirent testi, yeni nesne tanıma testi ve Morris su labirenti testi yapılarak değerlendirildi. Davranış testlerinde PBS grubunda DGPdyn nöronlarının kronik inhibisyonu lokomotor aktivitede azalmaya neden olurken, AB grubunda bu nöronların kronik aktivasyonu hızda azalmaya neden oldu (p<0,0001). Bu nöronların kaygı benzeri davranışlar üzerinde herhangi bir etkisi gözlemlenmedi. Ayrıca AB grubunda DGPdyn nöronlarının kronik aktivasyonu hem kısa süreli bellek (p<0,01) hem de uzun süreli bellek (p<0,05) için yeni nesneyi keşfetme süresinde bir azalmaya neden oldu. bu nöronların kronik inhibisyonu, AB-GFP grubunda bozulan uzaysal hafıza ve öğrenmeyi iyileştirebildi (p<0,01). Son olarak amiloid beta ile indüklenen farelerde DGPdyn nöronlarının ateşlenme frekansı önemli ölçüde arttı (p<0.01). Bu sonuçlar, amiloid beta birikiminin, prodinorfin sinyalini değiştirerek DGPdyn nöronlarının lokomotorla ilişkili sinaptik iletimlerini bozabileceğini öne sürmektedir. Ayrıca, AH-benzeri modellemede DGPdyn nöronlarının elektriksel aktivitesinin artmasıyla birlikte, bu nöronlar bilişsel bozukluğu indükleyerek AH'nin ilerlemesinde rol oynayabilir.