Non-immune hydrops fetalis ilişkili sinyal yolağının in silico yöntemlerle araştırılması

Non-Immune Hydrops Fetalis (NIHF), fetal dönemde maternal alloimmünizasyon dışındaki nedenlerle deri altı ödem, plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit birikimi bulgularından en az ikisinin görülmesiyle karakterize ölümcül bir patolojidir. NIHF'nin görülme sıklığı 1/1700-3000, mortalite oranını %50-98 aralıklarındadır. Tek gen mutasyonlarının NIHF'nin etiyolojisinin yaklaşık %85'ini oluşturduğu bilinmektedir ancak NIHF ilişkili genlerin ve mutasyonların listesi kesin olarak bilinmemektedir. Buna ek olarak, NIHF'nin moleküler etiyopatogenezi aydınlatılmamış, NIHF oluşumunda merkezi rol oynayan moleküller ve biyolojik süreçler tanımlanmamış ve NIHF'nin potansiyel alt grupları tespit edilmemiştir. Ayrıca, NIHF'ye özgü moleküler hedefli bir tedavi yöntemi bulunmuyor olup tüm dünyada NIHF tanılı gebeliklerin tıbbi müdahaleyle sonlandırılması önerilmektedir. Bu tez çalışmasının amacı, NIHF'nin monogenik genetik etiyolojisini derlemek ve bu gen listesini ve çeşitli in silico analiz yöntemlerini kullanarak NIHF ilişkili hücre sinyal yolağını belirlemektir. Bu kapsamda ilk olarak yapılan literatür taramasıyla 175 farklı gendeki toplam 415 tek gen varyasyonunun NIHF oluşumuna neden olduğu belirlendi. Bu gen listesiyle yapılan fonksiyonel zenginleşme analiziyle (FZA) NIHF oluşumunda rol oynayan ilk üç biyolojik süreçte Ras/MAPK sinyal yolağı, kas kasılması ve lizozom ilişkili proteinlerinin bulunduğu tespit edildi. Bunun ardından, NIHF proteinlerinin yaptığı 113 protein ve 229 bağlantıdan oluşan protein-protein etkileşimleri (PPE) ağı ve ağda merkezi konumda bulunan proteinler belirlendi. Son olarak, elde edilen FZA ve PPE verileri ile yolak veri tabanlarındaki ve literatürdeki veriler dikkate alınarak NIHF ilişkili hücre sinyal yolağı oluşturuldu. NIHF sinyal yolağı, NIHF'nin altı alt gruba ayrılabileceğini ve bunlardan organizasyon ve üye sayısına göre önce çıkan ilk üç alt grubun "FLT4/Ras/MAPK Sinyal Yolağı", "Ca+2 Sinyal Yolağı" ve "Biyoenjetik ve Metabolizma" olduklarını gösterdi. Sonuç olarak, bu tez çalışmasıyla NIHF'nin monogenik genetik etiyolojisini oluşturan genlerin ve mutasyonların listesi derlenmiş ve bu liste kullanılarak yapılan in silico analizlerle NIHF ilişkili hücre sinyal yolağı haritası ve NIHF'nin potansiyel alt grupları tespit edilmiştir.