Papiller tiroid kanserlerinde pd-l1 ve braf v600e boyanma skorlarının prognostik faktörler ile ilişkisi

Tiroid karsinomu, tüm endokrin tümörlerin en yaygın olanıdır. Tiroid kanserinin insidansı ve ölüm oranları giderek artmaktadır. Papiller tiroid karsinomu (PTC), iyi prognozlu tiroid karsinomlarının en büyük bölümünü oluşturmaktadır. Bununla birlikte, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %10'unun prognozu kötüdür. Bu nedenle, hasta prognozunun daha iyi tahmin edilmesini ve uygun tedavinin planlanmasını kolaylaştıran klinikopatolojik faktörlerin belirlenmesi önemlidir. Bu amaçla yapılan çalışmalarda PTC'lerde prognozu belirlemede kullanılan standart kriterlerin yanı sıra, PD-L1 boyanma oranları ve BRAF V600E mutasyon durumunun belirlenmesinin önemli alternatifler olabileceği öne sürülmektedir. Tümöre eşlik eden Hashimoto tiroiditinin (HT) tümör mikro çevresi ve PTC ilerlemesi üzerindeki etkisi halen araştırılmaktadır. Programlanmış ölüm reseptörü-1 / programlanmış ölüm ligandı-1 (PD-1 / PD-L1) sinyal yolu dahil, bağışıklık kontrol noktası yollarının, self-toleransa aracılık etmede ve kontrol etmede önemli rolü olduğu bilinmektedir. Bu mekanizma, bazen immün sistemden kaçmak için kanser hücreleri tarafından manipüle edilebilir. Son zamanlarda, PD-1 / PD-L1 yolunun monoklonal antikorlarla bloke edilmesinin birçok farklı malignitede çarpıcı klinik sonuçlar ortaya çıkardığı keşfinden dolayı bağışıklık kontrol noktası proteini PD-1 ve ligand PD-L1'e artan bir odaklanma vardır. PD-1 aktive T hücreleri üzerinde eksprese edilir, özellikle tümörü infiltre eden T lenfositler (TIL'ler), tarafından yüksek ekspresyona sahiptir Son yıllarda PTC gelişimden ve invazivliğinden sorumlu olduğu düşünülen bir takım moleküler yolaklar aydınlatılmıştır. Bu bağlamda en çok kabul gören BRAF V600E mutasyonunun belirgin bir rol oynadığı RET-RAS-RAF-MEK-ERK (mitogen-aktive edici protein kinaz) yolağı olmuştur. Bu çalışmanın amacı aşağıdaki soruları yanıtlamaktır: (1) PTC'lerde PD-L1 ekspresyonunu hangi klinikopatolojik faktörler etkiler? (2) PTC'lerde BRAF V600E ekspresyonunu hangi klinikopatolojik veriler etkiler? (3) BRAFV600E boyanma skorları yüksek olan PTC hastalarında, kötü prognostik sonuçları açıklamaya yardımcı olabilecek immün mekanizmlardan biri olan artmış PD-L1 ekspresyonu ile BRAF V600E ekspresyonu arasında ilişki var mıdır? (4) HT zemininde gelişen ve gelişmeyen PTC'ler ile PD-L1 ekspresyonu arasında fark var mıdır? Bu tez çalışmasına, Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Ankara Hastanesi Patoloji Anabilim Dalı arşivinde bulunan Haziran 2013 ile Aralık 2019 tarihleri arasında total tiroidektomi yapılmış, çapı 1 cm ve üzerinde PTC tanısı almış olgular dahil edilmiştir. Tespit edilen 81 PTC vakasının 71 tanesi klasik varyant, 4 tanesi folliküler varyant, 4 tanesi onkositik varyant ve 2 tanesi diffüz sklerozan varyanttır. Çalışmaya dahil edilen bu vakaların 42 tanesine HT eşlik etmektedir. Olgulara ait Hemotoksilen & Eozin kesitleri tekrar gözden geçirilip klinikopatolojik parametreler değerlendirilmiştir. PD-L1 ve BRAF V600E antikorları immünohistokimyasal yöntem ile tüm olgularda çalışılmıştır. Çalışmamızda istatistiksel olarak anlamlı şekilde 55 yaşından küçük vakaların tümü TNM evre I iken, TNM Evre II olan tüm vakalar 55 yaşından büyüktür ve PTC tanısı alan kadın hastaların oranı erkek hastalardan yaklaşık 4 kat fazla saptanmıştır. Lenf nodu metastazı olan ve lenfovasküler invazyon izlenen vakalarda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde multifokalite saptanmıştır. Klinikopatolojik parametrelerden minimal ekstratiroidal yayılım ile lenfovasküler invazyonun korole olduğu saptanmıştır. Mikroskopik cerrahi sınır pozitif vakalarda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde ekstratiroidal yayılım görülmüştür. HT olan kadın hastaların sayısı erkek hastalardan 7 kat fazladır. Tümör varyantlarına göre PD-L1 ekspresyon oranı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark izlenmiştir. Onkositik varyant PTC'lerde klasik varyanta göre daha fazla boyanma izlenmiştir. PD-L1 ekspresyon oranlarının diğer klinikopatolojik parametreler olan TNM evresi, multifokalite, pN, pT, ekstratiroidal yayılım, cerrahi sınır ve lenfovasküler invazyona göre karşılaştırılmasında anlamlı fark bulunamamıştır. HT varlığına göre PD-L1 ekspresyon oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark izlenmiş olup HT olan PTC hastalarında PDL-1 ekspresyon oranın daha yüksek olduğu saptanmıştır. pT1b evresinde BRAF V600E boyanma skorlarının pT1a'ya göre daha yüksek olduğu saptanmıştır. BRAF V600E boyanma skorlarının diğer klinikopatolojik parametreler olan TNM evresi, multifokalite, pN, tümör varyantı, ekstratiroidal yayılım ve lenfovasküler invazyona göre karşılaştırılmasında anlamlı fark bulunamamıştır. HT zeminde gelişen ve gelişmeyen PTC hastalarında BRAF V600E boyanma skorlarının istatistiksel olarak farklı olmadığı görülmüştür. Sonuç olarak PD-L1 henüz PTC için kabul edilmiş bir prognostik marker olarak kullanılmamakla birlikte HT zemininde gelişen PTC'ların prognozunu belirleme ve tedaviyi yönlendirme açısından PD-L1 bir marker olarak kullanılabileceği önerilmiştir. pT1b evresinde BRAF V600E boyanma skorlarının pT1a'ya göre daha yüksek olması nedeniyle ileri pT evresinde BRAF V600E boyanma skorlarının daha yüksek olabileceğini ve ileri evre hastalığı ön görmekte kullanılabileceği düşünülmüştür. Ayrıca mikroskobik cerrahi sınır pozitif olan vakalarda BRAF V600E boyanma skorlarının daha yüksek olması BRAF V600E pozitifliğinin dolaylı yoldan rekürren hastalığı ön görebileceğini düşündürmüştür. Literatürde BRAF V600E mutasyonu varlığının kötü prognostik parametreler ile ilişkisinin gösterilmesi nedeniyle çalışmamızda PD-L1 boyanma oranları ile BRAF V600E skorunun korele bulunması PD-L1'in kötü prognozu tahmin etmede yararlı olabileceğini düşündürmüştür. Ancak mevcut bulguların daha fazla sayıda hasta ile yapılacak çalışmalar ile desteklenmesi gerekmektedir.