Tiroid kanseri patogenezinde insan LINE-1 retrotranspozonlarının mutajenik rollerinin araştırılması

Tiroid kanseri dünya çapında en yaygın endokrin malignite olup yeni görülen tüm kanser vakaları arasında 9. sırada yer almaktadır. Son 30 yılda papiller tiroid karsinomu insidansında önemli bir artış görülmektedir. TC-PTK (Tall Cell alt tip Papiller Tiroid Karsinomu)'nda gözlemlenen insidans artışı ise klasik PTK (K-PTK)'den daha yüksektir. Bu nedenle, K-PTK ve TC-PTK genomlarını etkileyen hücre içi mutajenik faktörlerin açığa çıkarılması önem arz etmektedir. Literatürde, insana özgü LINE-1 (L1HS) retrotranspozonlarının birçok farklı kanser tipinin patogenezinde rol oynadığı bildirilmiş; ancak tiroid kanseri patogenezindeki rolü henüz tartışılmamıştır. Histopatolojik olarak sınıflandırılmış klasik ve TC-PTK hastalarına ait tümör ve kontrol FFPE (Formalinle Fikse edilmiş Parafine Gömülmüş) doku örneklerinden izole edilen DNA'larda, en genç / aktif L1 retrotrotranspozonları olan L1HS alt ailesinin insersiyon profilleri, TE-NGS (Transpoze olabilen Element Yeni Nesil Dizileme) yöntemi kullanılarak karşılaştırılmıştır. K-PTK ve TC-PTK örneklerinin hem tümör hem de kontrol dokularında tespit edilen L1HS insersiyonlarının sıklıkla intronik bölgelerde lokalize olduğu görülmüştür. K-PTK ve TC-PTK gruplarında, kanserlerde yanlış uç birleştirme mutasyonları raporlanmış birçok gende L1HS insersiyonları tespit edilmiştir. Tümör doku örneklerinde saptanan L1HS'lerin kanser-ilişkili sinyal yolaklarındaki dağılımları, her iki grupta da benzer bulunmuştur. Bununla birlikte L1HS'lerin K-PTK kontrol dokularında RTK-RAS sinyal yolağı proto-onkogenlerinde birikim gösterdiği, TC-PTK'de ise Hippo sinyal yolağının tümör baskılayıcı genlerinde zenginleştiği saptanmıştır. Doku tipinden bağımsız olarak gruplarda aynı sinyal yolaklarının proto-onkogenlerinde görülen L1HS insersiyonlarının K-PTK grubunda sıklıkla intronik bölgelerde, TC-PTK grubunda ise sonucunda hedef proto-onkogenlerin upregülasyonuna neden olabilecek 5'Komşu gen bölgelerinde lokalize olduğu görülmüştür. Sonuçlar, L1HS retrotranspozonlarının klasik ve tall cell alt tip PTK'nin hem kontrol hem de tümör dokusu genomlarında aktif olduğunu ve neoplastik transformasyon için gerekli arka plan genetik kararsızlığına katkı sağladığını göstermektedir. Ayrıca, K-PTK ve TC-PTK gruplarının sahip olduğu farklı L1HS insersiyon profillerinin özgün histopatolojik ve klinik sonuçların oluşmasında rol oynayabilecek nitelikte olduğu görülmektedir. Buradaki bulgular, L1HS retrotranspozonlarının tiroid kanserinde potansiyel bir terapötik hedef olarak önemini ortaya koymaktadır.