3-aril/alkil-(2-aril)-benzo[b]tiyofen türevlerin anti-kanser ve anti-inflamatuar özelliklerinin belirlenmesi

Kanser, biyolojik çeşitliliği, moleküler karmaşıklığı ve tedaviye dirençli yapısı nedeniyle küresel sağlık sorunları arasında öncelikli konumda yer almaktadır. Geleneksel tedavi yaklaşımlarının sınırlı etkinliği ve sistemik toksisiteleri, hedefe yönelik yeni terapötik ajanların geliştirilmesini zorunlu kılmıştır. Bu doğrultuda, hücre içi sinyal yollarını modüle eden ve inflamatuar yanıtı baskılayan moleküller ön plana çıkmaktadır. Özellikle benzotiyofen iskeletine sahip bileşikler, apoptoz indüksiyonu ve inflamasyonun moleküler düzeyde kontrolü açısından umut vadeden yapılardır. Yapısal olarak aril ve alkil gruplarıyla zenginleştirilen bu türevler, biyolojik hedeflere bağlanma kapasitelerini artırmakta ve antikanser ile antiinflamatuar etkinliklerini belirgin şekilde güçlendirmektedir. Bu tez çalışmasında, aril ve alkil substitüentleriyle modifiye edilmiş beş benzotiyofen türevinin (AD6, AD8, AD10, AD11, AD12) insan kanser hücre hatları üzerindeki sitotoksik etkileri ile murin makrofaj hücre hattında gösterdikleri anti-inflamatuar potansiyel değerlendirilmiştir. Çeşitli insan kanser hücre hatları (MCF-7, Caco-2, HepG2, LNCaP) üzerinde MTT analizleri gerçekleştirilmiş; AD8 ve AD10 bileşikleri seçici sitotoksik aktivite göstermiştir. AD8 dört hücre hattında 145–192 µM, AD10 ise üç hücre hattında 146–225 µM EC₅₀ değerleriyle anlamlı etki sunmuştur. HEK293 sağlıklı hücre hattında toksisite gözlenmemiştir. Flow sitometri analizleri, AD10'un HepG2 (%89,99) ve LNCaP (%64,15) hücrelerinde güçlü apoptotik etki gösterdiğini; AD8'in ise HepG2'de %44,93 oranında orta düzeyde apoptoz indüklediğini ortaya koymuştur. Caco-2 ve MCF-7 hücrelerinde her iki bileşik, paklitaksele benzer ancak sınırlı apoptotik aktivite sergilemiştir. Gerçek zamanlı PCR analizleriyle BAX, CASP3, CASP8, CASP9 ve P53 gen ekspresyonlarında artış gözlemlenmiştir. Anti-inflamatuar potansiyel, RAW264.7 murin makrofaj hücre hattında değerlendirilmiş; düşük dozlarda toksisite gözlenmemiştir. Griess testinde AD10, 62 µM'de NO üretimini %54,78 oranında baskılayarak en yüksek etkiyi göstermiştir. Diğer bileşikler de anlamlı düzeyde NO baskılaması sağlamıştır. qPCR analizleri, proinflamatuar genlerin baskılandığını; IL-10 ekspresyonunun ise arttığını göstermiştir. Sonuçlar, AD10'un yüksek apoptotik ve anti-inflamatuar etkileriyle öne çıktığını; AD8'in ise dengeli bir biyolojik profil sunduğunu göstermektedir.