5-sübstitüe-2-metilbenzensülfonamit türevlerinin sentezi ve farmakolojik aktivite çalışmaları

İki farklı moleküler mekanizmayı hedefleyen dual hedefli bileşiklerin keşfi, antikanser ilaç geliştirme çalışmaları kapsamında oldukça popüler bir yaklaşım haline gelmiştir. Bu bağlamda, karbonik anhidraz IX ve vasküler endotelyal büyüme faktör reseptörü-2, antikanser etkili yeni bileşiklerin keşfinde önemli terapötik hedefler olarak öne çıkmaktadır. Bu çalışmada, CAIX enzimi ve VEGFR-2 tirozin kinaz üzerinde dual inhibitör etki göstermesi hedeflenen 2-metilbenzensülfonamit taşıyan 4-tiyazolidinon/2,4-tiyazolidindion türevi toplam otuz iki yeni bileşik sentezlenmiş ve yapıları IR, 1H-/13C-NMR ve HRMS spektral analiz yöntemleri ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin CAIX enzimi üzerindeki inhibitör etkileri referans bileşikler olan dorzolamit ve asetazolamit ile karşılaştırılarak incelenmiştir. En güçlü CAIX inhibitör etkiye sahip altı bileşiğin (3a, 3b, 3o, 6d, 6g ve 6i) VEGFR-2 tirozin kinaz enzimi üzerindeki inhibitör aktiviteleri sorafenib ile karşılaştırılarak test edilmiş, ayrıca MCF-7 meme kanser hücre hattı ve 3T3 fare fibroblast hücre hattına karşı sitotoksik etkileri değerlendirilmiştir. 4-Tiyazolidinon türevi 3b (CAIX IC50= 0,035 µM, VEGFR-2 IC50= 0,093 µM) ve 2,4-tiyazolidindion türevi 6i'nin (CAIX IC50= 0,041 µM, VEGFR-2 IC50= 0,048 µM), CAIX ve VEGFR-2 enzimleri üzerinde dual inhibitör etki gösteren en güçlü bileşikler olduğu belirlenmiştir. Bileşik 3b ve 6i'nin CAIX ve VEGFR-2 enzimlerinin aktif bölgelerindeki olası protein-ligand etkileşimlerini tespit etmek amacıyla moleküler kenetleme çalışmaları yapılmıştır. Ayrıca, tüm hedef bileşiklerin fizikokimyasal özellikleri in siliko olarak değerlendirilmiştir.