Adriamisin ile nefrotik sendrom oluşturulan ratlarda siklosporin a ve mikofenolat mofetil kombinasyon tedavisi

Nefrotik sendrom çocuklarda sık görülen ve kronik böbrek yetmezliği nedenleri arasında ilk sıralarda yer alan nefrolojik hastalıklardan birisidir. Steroid dirençli nefrotik sendrom tedavisinde çeşitli tedaviler ve çok sayıda ilaç kullanılmasına rağmen halen etkin ve kesin bir tedavisi bulunmamaktadır. Ayrıca kullanılmakta olan ilaçların ciddi yan etkilerinin olması da yeni tedavi arayışlarına neden olmaktadır. Siklosporin A nefrotik sendrom tedavisinde kullanılan etkin bir immünsupresif ilaç olmasına rağmen çeşitli yan etkileri ve tedavinin kesiminden sonra sık relaps görülmesi kullanımını kısıtlamaktadır. En önemli yan etkisi nefrotoksisitedir ve kullanımını sınırlayan en önemli faktördür. Mikofenololat mofetil son yıllarda yapılan çalışmalarda proteinüriyi azaltmada kısmen etkili bulunmuş, sınırlı sayıda ve daha az önemli yan etki bildirilmiştir. Steroid dirençli nefrotik sendromun halen etkin bir tedavisinin olmaması yeni tedavi arayışlarına neden olmuş ve kombine tedaviler gündeme gelmiştir. Bizim çalışmamızda siklosporin A'nın dozunu azaltarak yan etkilerini azaltmak ve MMF ekleyerek etkinliğini arttırmayı amaçladık. Bu amaçla adriamisin ile nefrotik sendrom oluşturulan ratlarda, siklosporin A, MMF, düşük doz siklosporin A ve kombine tedavi (düşük doz CsA ve MMF) gruplarında etkinlik ve yan etkilerini biyokimyasal ve patolojik olarak değerlendirdik. Çalışmaya Wistar albino cinsi, erkek, erişkin her grupta 10'ar rat olmak üzere 50 adet rat alındı. Çalışma grupları; Grup A: Adriamisin ile nefrotik sendrom oluşturulup tedavi verilmeyen grup. Grup B: Adriamisin ile nefrotik sendrom oluşturulduktan sonra 25mg/kg dozunda siklosporin A ile tedavi uygulanan grup Grup C: Adriamisin ile nefrotik sendrom oluşturulduktan sonra 20 mg/kg/gün mikofenolat mofetil ile tedavi uygulanan grup Grup D: Adriamisin ile nefrotik sendrom oluşturulduktan sonra düşük doz siklosporin A tedavisi uygulanan grup (10 mg/kg/g). Grup E: Adriamisin ile nefrotik sendrom oluşturulduktan sonra düşük doz siklosporin A tedavisine mikofenolat mofetil tedavisi eklenen grup (kombine tedavi grubu). Tüm ratlara 2. doz adriamisin enjeksiyonu sonrasında ilaç tedavileri 22. gün başlandı. Tüm ratların haftada bir kez ağırlıkları, ayda 1 kez hafif eter anestezisi altında kan basınçları ölçüldü. Kan ve 24 saatlik idrar örnekleri; adriamisin öncesi 0. hafta ve sonrasında da 4. ve 8. haftalarda alındı. Alınan serum ve idrar örnekleri -70 derecede çalışmanın sonuna kadar saklandı. Kan örneklerinden serum total protein, albumin, kreatinin, total kolesterol, trigliserit, total oksidan seviye (TOS) ve total antioksidan status (TAS) çalışıldı. 24 saatlik idrar örneklerinden ise total protein ve kreatinin çalışıldı. Elde edilen veriler ile kreatinin klirensi, idrar protein/ kreatinin oranı, 24 saatlik idrar proteini ve oksidatif stres indeksi hesaplandı. Çalışma sonunda tüm ratlar sakrifiye edilerek böbrekleri çıkarıldı ve tartıldı. Patoloji örneklerinde hematoksilen eozin, masson-trikrom, TGF-Beta, osteopontin boyamaları yapıldıktan sonra; GSİ (glomerulosklerotik indeks), İFS (interstisyel fibrozis skoru) skorları hesaplandı. TGF-β boyanmaları için intestisyum, OPN (osteopontin) boyanması için tubulüsler değerlendirildi. Çalışma 16 hafta olarak planlanmıştı ancak rat kayıplarının fazla olması nedeni ile 9. haftada sonlandırıldı. CsA ve kombine tedavi gruplarında 5 er rat ve düşük doz CsA grubunda 2 rat olmak üzere toplam 12 rat ex oldu. Çalışmanın 4. haftasında hipoalbuminemi ve hipoproteninemi ile birlikte hiperlipidemi gösterildi. Ancak 4. haftada proteinüride artış gösterilemedi. Sekizinci haftada; idrar protein/ kreatinin değerlerinin MMF ve düşük doz CsA gruplarında 4.haftaya göre anlamlı olarak azaldığı saptandı. Serum total protein ve albumin değerleri kombine tedavi grubunda diğer gruplara göre daha iyi korundu. Ayrıca hiperlipidemi kontrolünde de kombine tedavi grubunda daha iyi sonuçlar bulundu. Oksidatif hasar için en iyi sonuçlar, düşük doz CsA ve kombine tedavi gruplarında bulundu. Serum kreatinin klirensleri arasında gruplar arasında anlamlı fark saptanmadı. Serum kreatini CsA grubunda diğer gruplardan yüksek saptandı. Histopatolojik değerlendirmede, CsA grubunda GSİ ve THS diğer tüm gruplara göre anlamlı yüksek saptadı. İFS, MMF grubunda kombine tedavi grubuna göre anlamlı yüksek bulundu. TGF beta, MMF grubunda CsA grubuna göre anlamlı yüksek saptandı. OPN, CsA grubunda diğer tedavi gruplarından anlamlı düşük saptandı. Sonuç olarak; serum proteinini ve kreatinini korumada MMF ve düşük doz CsA benzer başarılı etkiyi gösterirken, düşük doz CsA kullanımı ile oksidatif stres daha düşük tutulabileceği ve kombine tedavi ile hiperlipideminin daha başarılı baskılanabileceği söylenebilir. Ayrıca bu çalışmada daha önce yapılmış olan çalışmalardan farklı olarak CsA'nın, OPN ve TGF β salınımını arttırmadan glomeruloskleroz ve renal hasar oluşumuna neden olduğu gösterilmiştir. Ayrıca sistolik ve diastolik tansiyonu korumada düşük doz CsA ve kombine tedavi daha etkili bulunmuştur.