Ailesel akdeniz ateşi tanısı ile izlenmekte olan çocuklarda CYP3A4, CYP2D6 ve MDR1 gen varyantlarının hastalık şiddeti ile ilişkisinin değerlendirilmesi

En sık görülen Mendelian otoinflamatuar sendrom olan Ailesel Akdeniz Ateşi (AAA), otozomal resesif kalıtılır ve MEditerranean FeVer (MEFV) gen mutasyonlarından kaynaklanır. AAA tedavisinde kullanılan temel ilaç kolşisindir. CYP3A4 ve CYP2D6 (CYP450 enzim ailesinden) ve bir transport proteini olan MDR1 kolşisin metabolizmasından sorumlu moleküllerdir. Bu araştırmada AAA tanılı çocuklarda CYP2D6, MDR1 ve CYP3A4 geninde yer alan değişiklikler ile klinik özellikler, kolşisin dozu ve tedavi direnci arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Kliniğimizde AAA tanısı ile takip edilen ve kolşisin kullanan 124 çocuk ve 60 sağlıklı çocuk araştırmaya dahil edilerek MDR1 c.3435C>T (rs1045642), CYP3A41b c.-392G>A (rs2740574), CYP2D6*4 c.1934G>A (rs3892097) ve CYP2D6*3 c.2637Adel (rs35742686) varyantları PCR yöntemi ile incelendi. Varyant dağılımına göre wild type, heterozigot ve mutant olarak gruplandı. Hastaların demografik, klinik özellikleri, almakta olduğu tedaviler ve dozları ile MEFV genotipleri değerlendirildi. Araştırmaya dahil edilen 124 çocuk hastanın 55'i kız (%44,4), 69'u erkek; yaş ortalaması 11,41±4,2 yıl; izlem süresi 56,5±52,9 ay idi. Kontrol grubunun yaş ortalaması [9,15±4,8 yıl (3-18 yıl)] ve cinsiyet dağılımı hasta grubu ile benzerdi. Hastaların %41,8'i Akdeniz bölgesinden köken almaktaydı. Hastaların çoğu (%69,4) ISSF'ye göre orta şiddette semptomlarla başvurmuştu. Hastaların 50'sinde (%40,3) homozigot, 47'sinde (%37,9) bileşik heterozigot, 27'sinde (%21,8) heterozigot MEFV gen mutasyonu vardı. En sık görülen MEFV mutasyonu M694V homozigot, 2. sıklıkta görülen ise M694V/R2020Q olarak bulundu. Kolşisin dirençli grupta en sık görülen MEFV mutasyonu ise M694V homozigot (%62,5) olarak saptandı. Tüm hastalar kolşisin tedavisi alıyordu. Hastaların 34'ü (%27,4) >1,2 mg/m2/gün kolşisin alırken hastalığı kontrol 50 altındaydı. Kolşisin direnci 16 hastada vardı (%12,9). Bu hastaların 5'i kolşisinin magnezyum içeren formunu kullanmaktaydı. Diğerlerinin ise 5'i kanakinumab tedavisi alıyordu. MDR1 varyant dağılımı hasta ve kontrol grubunda benzerdi, (p=0,838). Allel dağılımına bakıldığında ise hastaların %63,9'u, kontrol grubunun ise %70'i T alleline sahipti. MDR1 varyant ve allel dağılımı ile kolşisin direnci ilişkisi değerlendirildiğinde anlamlı bir ilişki bulunamadı. Kolşisin kullanım dozu ile ilişkiye bakıldığında ise TT varyantta %90 hastada kolşisin kullanım dozunun düşük (<1,2 mg/m2/gün) olduğu görüldü. Allel dağılımı ile doz ilişkisinde ise T allelde istatistiksel olarak anlamlı olacak oranda düşük dozda kolşisin kullanımı vardı (p=0,046). Bu sonuç ise literatürdeki çalışmalar göz önünde bulundurularak TT varyant P-glycoprotein pompa sentez azlığı ve bu nedenle kolşisinin kan seviyesinin daha yüksek olacağı ile ilişkilendirildi. ISSF değerlerine göre varyant dağılımlarına bakıldığında tedavi sonrası mutant gruptaki puan değerleri wild type hastalara göre anlamlı derecede yüksekti (p=0,016), bu sonuç literatürdeki çalışmalar da göz önünde bulundurularak kolşisin yanıtsızlığı ile ilişkilendirildi. CYP3A41b varyant dağılımına bakıldığında daha önceki çalışmalarla benzer şekilde, hasta ve kontrol grubunda sırasıyla %2,4 ve %3,3 oranlarında heterozigot değişiklik saptandı, her iki grupta da mutant değişikliğe rastlanmadı. Kolşisin direnci ve allel dağılımı ile varyant dağılımı karşılaştırıldığında G allelde %33 oranında kolşisin direnci var iken A allelde bu oran %13 idi. Kolşisin kullanım dozuna bakıldığında ise G allele sahip hastaların çoğu (%66) <1,2 mg/m2/gün dozda kolşisin kullanıyordu. Gruplar arasındaki dağılım istatistiksel olarak anlamlı değildi. CYP2D6*4 için hasta ve kontrol grubundaki hetetozigot ve mutant sıklığı sırasıyla önceki çalışmalarla benzer şekilde %33,6/%3,2 ve %21,6/%2,7 olarak bulundu. Kolşisin direnci ile allel ve varyant dağılımına bakıldığında A ve G allellerin kolşisin direnci ile direkt ilişkisi gösterilemedi. Kolşisin kullanım dozu ile varyant dağılımı ilişkisinde ise patolojik allelde (mutant), diğer varyantlara göre kolşisin kullanım dozunun (mg/kg/gün) istatistiksel olarak anlamlı şekilde düşük olduğu görüldü (p=0,011, p=0,033). Patolojik AA varyantının yavaş metabolizör olması nedeni ile daha yüksek kan kolşisin düzeyi sağlayacağı bu nedenle bu grupta daha düşük kolşisin dozunun tedavi yönetimi için yeterli olacağı sonucuna varıldı. CYP2D6*3 ise literatürle benzer şekilde tüm bireylerde wild type olarak bulundu, patolojik allel yoktu. Elde edilen veriler kolşisin metabolizmasında rol alan enzimleri kodlayan genlerde yer alan varyasyonların, hastalığı kontrol altına almak için gerekli olan kolşisin dozunu değiştirdiğini düşündürmektedir. Anahtar Kelimeler: AAA, kolşisin, genetik varyasyon