Androgen receptor binding sites are highly mutated in prostate cancer

Zamanla biriken mutasyonlar kanserin ilerlemesi ve proliferasyonuna büyük ölçüde katkıda bulunmaktadır. Ancak söz konusu mutasyonların oluşmaşı bir çok faktörden etkilenip, insan genomu üzerinde eşit olarak dağılmamaktır. Genom üzerindeki bu faktörler sırasıyla G-C oranı, replikasyon zamanlaması, telomere uzaklık ve kromatin paketlenmesi. Son zamanlarda yapılan bir çalışma ise, transkripsyon faktörlerinin (TF) DNA'ya baglanması sonucunda baz eksizyon onarım mekanizmasında aksaklıklar olduğunu göstermiştir. Bu durum ise melenomadaki mutasyon oranının artışı ile ilişkilendirilmiştir. Ancak bu durumun sadece yüksek mutasyon oranlı kanserlere ya da belirli kromozom bölgelerine spesifik olup olmadığı bilinmemektedir. Prostat kanseri Avrupalı erkeklerde en sık oranda tanılanmış olmakla birlikte kanser ilişkili ölümlerde ikinci sırada yer almaktadır. Prostat kanserinin ilerlemesinde Androjen reseptörü (AR) aracılığıyla indüklenen transkripsiyon kritik rol oynamaktadır. Androgen aktivasyonunu takiben AR genom üzerinde sorumlu bölgelere baglanır. Bu bağlanma sonucunda gerekli koaktivatörlerin o bölgeye gelmesini sağlayarak, gen transkripsiyonunu başlatır. AR yolakları prostat kanserinde çok önemli olmasına rağmen aynı önem başka kanser türlerinde gözlemlenmemektedir. Bu spesifik etki göz önünde bulundurulduğunda AR, TF-aracılı DNA hasarı karakterizasyonu ve sıklığı çalışmaları için en ideal modeldir. Bu çalışmanın amacı TF bağlanmasının prostat kanserindeki somatik mutasyonlar üzerindeki etkisini araştırmaktır. Androjen bağlanma bölgelerindeki (ARBB) mutasyonların tür ve sıklığının incelenmesi için, 196 primer prostat kanseri tüm genom dizileme sonuçları analiz edilmiştir. Bulduğumuz sonuçlar neticesinde prostat kanserinde, diğer kanser türlerine oranla ARBB'de mutasyonların daha sık olduğunu gösterdik. Buna ek olarak test edilen tüm TF arasında en yüksek frekanstaki mutasyonlar ARBB'de görülmüştür. İlaveten genomun geri kalanından farklı olarak, ARBB'de özgün bir mutasyon karakteri bulunmuştur. Yüksek oranda saptadığımız TpG->ApG mutasyonları, bu bölgelerdeki kendiliğinden depürinasyon kaynaklıdır. Bu mutasyonlar ARBB'nin nükleotid komposizyonundan bağımsızdır. Kesin olmamakla beraber bu yüksek mutasyon oranın, baz eksizyon onarım mekanizmasının ARBB bölgelerindeki mutasyonlara erişememesi sebebiyle olduğu düşünülmektedir. Bu projede, prostat kanseri hastalarında farklı mutasyon türleri açığa çıkardık. Ancak, bu bulguların deneysel çalışmalarla desteklenmesi gerektiğine inanıyoruz