Antiepileptik tedavi (valproik asit) alan çocuklarda kilo alımı ve meydana gelen endokrinolojik-metabolik değişikliklerin prospektif incelenmesi

Amaç: Epilepsi, çocukluk çağında uzun süreli tedavi gerektiren önemli bir kronik hastalıktır. Epilepside uzun süreli tedavinin varlığı, kullanılan ilaçlara bağlı yan etkilerin ortaya çıkmasına zemin hazırlamaktadır. Bu çalışmada valproik asitin (VPA) neden olduğu kilo alımı ve obesitede rol oynadığı düşünülen etyolojik faktörlerin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.Gereçler ve Yöntem: Ocak 2006-Aralık 2007 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Nöroloji Bilim Dalı'nda epilepsi tanısı ile VPA başlanan 34 hasta çalışmaya alındı. Kranial görüntülemesinde patoloji saptanan, kromozom anomalisi bulunan, epilepsi dışında başka bir hastalığı olan, VPA dışında kilo alımına neden olabilecek ilaç tedavisi alan (antipsikotik ilaçlar, trisiklik antidepresanlar vb.), birden fazla antiepileptik kullanan, psikomotor gelişim geriliği olan, endokrin hastalığı olan, obez olduğu saptanan, ve nörolojik muayenesinde patolojisi saptanan olgular çalışma dışı bırakıldı. Yaşları 9ay-17 yıl arasında olan hastaların VPA tedavisine başlanmadan önceki poliklinik muayenesi sırasında, oksolojik parametreleri ( boy, kilo, vücut kitle indeksi SDS, boya göre ağırlık SDS ), karaciğer fonksiyon testleri (AST, ALT, GGT) ve ilave olarak; tedavi öncesi alınan açlık insülin, glukoz, HDL (yüksek dansiteli lipopotein), LDL (düşük dansiteli lipoprotein), trigliserid (TG) ve total kolesterol (TK) düzeyleri, tedavinin 6. ve 12. ayında alınan değerler ile; seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) ve andojen düzeyleri {17-OH progesteron, androstenodion, dihidroepiandrostenodion sulfat (DHEA-S), serbest testesteron (FTE), total testesteron(TTE)} başlangıçta ve tedavinin 12. ayındaki veriler ile karşılaştırıldı.Bulgular: Ortalama yaşı 7.76±4.75 (0.75-17.0) yıl olan, 21'i erkek (%61.8), 13'ü kızdan (%38.2) oluşan toplam 34 çocuk hasta çalışmaya alındı. Çalışmaya alınan olguların 24 tanesi prepubertal iken, 10 tanesi pubertal dönemde idi. Tedavi izlemindeki kilo alımlarına bakıldığında, 6. aydaki ağırlık persantilleri (p=0.049), VKİ persantilleri (p=0.009) ve VKİ SDS' leri (p=0.001) tedavi öncesi ile kıyaslandığında, istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlendi. Ancak bu artış, başlangıç ve 12. ay ile 6. ay ve 12. ay kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı değildi. Tedavinin 6. ayındaki kilo alımının anlamlı olması, buna rağmen 12. ay değerlerinde bu durumun gözlenmemesinin nedenini incelediğimizde, izlemde kilo artışı olmasına rağmen ilaç dozlarının yeniden düzenlenmediği ve ikinci 6 aylık dönemde olguların kilogram başına aldıkları VPA dozunun daha düşük olduğu tesit edildi (p=0.002). Hastaların 12. ay serum VPA düzeylerine göre, 6. ay VPA düzeylerinin de anlamlı olarak yüksek saptanmış olması bu bulguyu destekliyordu (p=0.014). VKİ persantillerine göre incelendiğinde ise başlangıçta ve tedavinin 6. ayında toplam 8 fazla kilolu (overweight) hasta varken, bu sayı tedavinin 12. ayında 6 idi. Ancak başlangıçta obez olan (VKİ persantili > 95 p) hiçbir hasta yokken, tedavinin 6. ve 12. ayında, dört obez hasta olduğu gözlendi.Hastaların serum glukoz ve insülin düzeyleri ile insülin direnci (açlık glukoz/insülin oranı ve HOMA indeksi) değerlendirildiğinde başlangıç değerlerine göre tedavinin 6. ayındaki açlık serum glukoz düzeylerinde ve 12. aydaki açlık glukoz/insülin oranında istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenirken (sırasıyla p=0.02 ve p=0.05), 6. ve 12. ay ile başlangıç ve 12. ay glukoz düzeyi karşılaştırmaları ile, başlangıç ile 6.ay ve 6. ay ile 12. ay açlık glukoz/insülin oranı arasında anlamlı bir fark saptanmadı. Açlık insülin düzeyi ve HOMA indekslerinde tedavi süresince anlamlı bir farklılık gözlenmedi. Hastaların tümünde ve prepubertal ile pubertal dönemdekiler ayrı ayrı değerlendirildiğinde androjen düzeyleri arasında (TTE, FTE, DHEAS, 17 OH progesteron, androstenodion) ve SHBG düzeylerinde bir yıllık tedavi süresinde anlamlı bir değişiklik gözlenmedi.Hastaların tedavi boyunca olan lipid profil değişimleri incelendiğinde başlangıç tedavisine göre 6. (p=0.001) ve 12. aydaki (p=0.001) TK düzeylerinde; başlangıca göre 12. ayda (p=0.003) ve 6. aya göre 12. aydaki (p=0.02) LDLc (LDL-kolesterol) düzeylerindeki artış istatistiksel olarak anlamlı idi. TG ve HDLc (HDL-kolesterol) düzeylerinde anlamlı bir değişiklik gözlenmedi.Sonuçlar: Valproik asit alan hastaları prospektif olarak değerlendirdiğimiz bu çalışmada, başlangıçta kilosu normal olan olgularda ilk 6 ayda sınırlı sayıdaki olguda saptadığımız kilo artışı, birinci yıl sonunda büyük ölçüde normale döndü. Hastalarda hiperinsülinemi ve hiperandrojenizm saptanmadı. Serum lipid incelemelerinde, TK ve LDLc düzeylerinde meydana gelen artış, bu hastaların lipid profil değişikliklerinin periyodik aralıklarla takip edilmesi ve ileride gelişebilecek ateroskleroz ve koroner kalp hastalıkları açısından dikkatli olunması gerekliliğini ortaya koymaktadır. VPA tedavisinin yan etkileri arasında yer alan kilo alımı ve obezitenin patogenezi, henüz tam olarak anlaşılamamakla birlikte, etyolojide kalıtım, sosyoekonomik faktörler, beslenme alışkanlığı, çevresel faktörler ve aile eğitimi gibi multifaktöriyel etkileşimlerin de göz önünde bulundurulduğu yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.Anahtar kelimeler: Valproik asit, epilepsi, obesite, lipid profili, insülin direnci