Apigenin ve Ramucirumab'ın deneysel olarak indüklenen hepatosellüler karsinom üzerine tedavi edici etkileri

Hepatosellüler karsinom (HCC), hepatositlerden köken alan, karaciğerin en sık görülen primer malign tümörüdür. Apigenin, antioksidan, antiinflamatuvar, antibakteriyel ve antiviral özelliklere sahiptir. Ayrıca; apigeninin son yıllarda tümör süpresör etkinliği gösterilmiştir. Ramucirumab (RAM), damar endotelyal büyüme faktörü reseptör-2'yi (VEGFR-2) inhibe eden, monoklonal antikordur ve klinikte kanser tedavisinde kullanılmaktadır. Çalışmamızda Dietilnitrosamin (DEN) uygulanarak yapılan deneysel hepatosellüler kanser modelinde Apigenin ve Ramucirumab'ın STAT-3, iNOS, CIP2A, NF-κB, PI3K, AKT, AFP, PTEN ve VEGFR-2 düzeylerine etkileri incelenmiştir. Çalışmamızda 30 adet erkek Wistar Albino türü sıçanlar her grupta 6 adet olacak şekilde, kontrol, sham, DEN, DEN+Apigenin, DEN+Ramucirumab olmak üzere 5 gruba ayrıldı. Deney başlangıcında kontrol ve sham grupları haricindeki bütün gruplardaki sıçanlara 7 hafta boyunca haftada bir kez DEN (50 mg/kg) intraperitonal (i.p) enjekte edildi. Kontrol grubuna hiçbir uygulama yapılmadı fakat sham grubuna bu 7 hafta boyunca sadece %10'luk DMSO uygulaması yapıldı. 7 hafta sonunda 2 hafta bütün gruplara hiçbir uygulama yapılmadı ve 10. haftadan itibaren Apigenin (25 mg/kg) haftada her gün ve Ramucirumab (6 mg/kg) haftada 3 gün (pazartesi, çarşamba, cuma) %10 DMSO'da çözülerek i.p yoluyla, 2 hafta süresince uygulandı. Deney sonunda sıçanlardan kan ve karaciğer doku örnekleri alınarak, plazma ve doku süpernatantları ELISA yöntemiyle değerlendirildi. Kalan karaciğer doku örnekleri hematoksilen-eozin ile boyanarak, saptanan lezyonlar histopatolojik olarak sınıflandırıldı. Çalışmada elde edilen bulgulara göre, DEN grubunda hem serum hem de karaciğer dokusunda kontrol grubuna kıyasyal STAT-3, iNOS, CIP2A, NF-κB, PI3K, AKT, PTEN, VEGFR-2 ve AFP parametreleri artmış olduğu gözlendi. Tedavi grubu olan Apigenin; AFP, VEGFR-2, PTEN ve CIP2A serum düzeylerini anlamlı şekilde düşürürken, AKT, PI3K, NF-κB, STAT3 ve iNOS serum düzeylerindeki bu düşüş anlamlı olmamıştır. Karaciğer dokusundaki AFP, VEGFR-2, PI3K ve NF-κB düzeyleri anlamlı şekilde düşerken, AKT, PTEN, CIP2A, STAT3 ve iNOS düzeylerindeki düşüş istatistiksel olarak anlamlılığa ulaşamamıştır. Diğer tedavi grubu olan Ramucirumab uygulamasında ise serum AFP, VEGFR-2, PTEN, CIP2A ve iNOS değerlerinde anlamlı bir azalış görülürken, serum AKT, PI3K, NF-κB ve STAT3 düzeylerinde bu azalış anlamlı olmamıştır. Karaciğer dokusunda bütün parametreleri düşürmüş olmasına rağmen sadece STAT3 düzeyindeki düşüş istatistiksel anlamlılık göstermemiştir. Histopatolojik değerlendirmeler de biyokimyasal bulgularla güçlü bir korelasyon sergilemiş; DEN grubunda hidropik dejenerasyon, nekroz ve atipik hepatositler içeren lezyon alanı gözlenirken, Apigenin grubunda seyrek atipik hücreler, Ramucirumab grubunda ise atipik hücrelere rastlanmamıştır. Sonuç olarak, Apigenin ve Ramucirumab'ın kemoterapötik etki gösterdiği fakat Ramucirumab'ın anti-kanserojenik etkisinin daha fazla olduğu bulunmuştur. Bu farklılığa da her iki ajanın etki mekanizmalarında ki farklılığın sebep olabileceğini düşündürmektedir.