Nadir ve tanısı konulamamış hastalıkların genomik yolculuğunda mozaisizme yaklaşım

Mozaisizm insan sağlığı ve hastalıkları üzerinde geniş kapsamlı etkileri olan temel bir biyolojik durumdur. Bu tez, farklı gelişimsel aşamalarda ortaya çıkan postzigotik genetik varyasyonun, hafif pigment değişikliklerinden ağır multisistem bozukluklarına kadar çeşitli fenotiplere yol açabildiğini ortaya koymaktadır. Somatik mozaisizmin tanımlanmasındaki zorluklar ve sınırlamalar etkilenen bireylerin kesin tanı almasını zorlaştırmaktadır, öte yandan somatik mozaisizmin genetik temeline ilişkin bilgi ve veriler hala sınırlıdır. Segmental ve/veya kutanöz bulguları olan sendromlara/olgulara odaklanarak, bu hasta grubundaki bireylerin klinik tanılarını gelişmiş moleküler ve sitogenetik tanı teknikleri ile genomik düzeyde doğrulayarak bu zorlukları ele almayı amaçladık. Çalışma iki ana bileşen olmak üzere, PIK3CA-ilişkili aşırı büyüme spektrumu sendromlarını düşündüren bir kohort ve çeşitli mozaik fenotipleri içeren bir dizi tek olgu çalışması etrafında yapılandırılmıştır. Mozaisizmi düşündüren klinik bulgulara sahip hastaları multimodal bir tanı yaklaşımı ile değerlendirdik. Kapsamlı klinik fenotiplemeyi genomik analizler ile entegre ederek birçok farklı nadir mozaik sendromun moleküler ve sitogenetik etyopatogenezini belirledik, fenotip-genotip ilişkisine katkıda bulunarak, yeni temel tanımlamalar yaptık. Tanımlamalar PI3K-AKT-mTOR ve RAS-RAF-MAPK gibi temel biyolojik yolaklardaki değişimler ile hücre döngüsü düzenlemesini, mitokondriyal dinamikleri ve kromozom yapı bileşenlerini etkileyen değişimleri içermektedir. Çalışma postzigotik değişimlerin zamanlaması ve dağılımının fenotip üzerindeki etkisini vurgulamakta ve geleneksel genotip-fenotip paradigmalarını sorgulamaktadır. Bulgular kapsamlı klinik-genomik iş akışlarının uygulanmasını desteklemekte ve mozaisizmin nadir sendromları ve karmaşık fenotipleri yorumlamada birleştirici bir kavram olabileceğini önermektedir. Sonuç olarak, bu tez çalışması mozaisizmin tıbbi genetik alanında temel ama iyi bilinmeyen ve iyi irdelenmeyen bir kavram olduğunu göstermekte ve kişiselleştirilmiş tanının tedavi ve genetik danışmadaki önemini pekiştirmektedir. Tez çalışmasında yer alan ve henüz çözüme ulaşmayan olguların varlığı ise ileri zamanlardaki araştırma çalışmaları için değerli bir kaynak oluştururken, hücre ve insan biyolojisinde bilinmeyeni araştırma isteğimizin sürekliliğini sağlamaktadır.