Benzoksazolinon-hidrazon farmakoforu taşıyan dual etkili MAO-Aromataz inhibitörlerinin tasarımı ve sentezi: İn siliko ve in vitro çalışmalar

Taşçi, N., Benzoksazolinon-Hidrazon Farmakoforu Taşıyan Dual Etkili MAO-Aromataz İnhibitörlerinin Tasarımı Ve Sentezi: İn Siliko ve İn Vitro Çalışmalar, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Kimya Programı Doktora Tezi, Ankara 2022. Bu çalışmada N'-sübstitüeariliden-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit yapısında 40'ı orijinal toplam 43 bileşiğin (Bileşik 1-43) sentezi yapılmış, yapıları spektral verilerle aydınlatılmış, saflıkları elementel analiz ile doğrulanmıştır. Bileşiklerin monoamin oksidaz izoformları üzerindeki inhibitör etkileri ve seçicilikleri in vitro testlerde incelenmiştir. N'-(3-hidroksibenziliden)-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit (Bileşik 14) ve N'-(4-hidroksibenziliden)-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit (Bileşik 15) türevlerinin en etkili MAO-A ve MAO-B inhibitörü türevler olduğu, serideki bileşiklerin genel olarak MAO-B seçiciliği sergilediği, MAO-A seçiciliği en yüksek türevin N'-(4-nitrobenziliden)-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit (Bileşik 18) olduğu belirlenmiştir. Dual etkili MAO-Aromataz inhibitörü bileşik keşfi amacı doğrultusunda yüksek düzeyde MAO-A/B inhibisyonu gösteren bileşikler seçilip in vitro aromataz inhibitörü aktiviteleri ve MCF-7 meme kanseri hücre hattındaki sitotoksisiteleri değerlendirilmiştir. Bileşiklerin genel olarak yüksek düzeyde aromataz inhibitörü ve sitotoksik aktivite gösterdiği görülmüştür. En etkili aromataz inhibitörü türevin N'-(3-hidroksibenziliden)-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit bileşiği (Bileşik 14) olduğu ve en yüksek sitotoksik aktivite gösteren türevin N'-(3-klorobenziliden)-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit (Bileşik 4) olduğu belirlenmiştir. Tüm bileşiklerin MAO-A/B enzimlerinin aktif bölgelerindeki ve seçilen bileşiklerin aromataz enzim aktif bölgesindeki protein-ligand etkileşmeleri incelenmiştir.