The effects of CDK4/6 inhibitors on dormant follicles and steroidogenesis in human ovary

CDK4/6 inhibitörleri, palbosiklib ve ribosiklib dahil olmak üzere, hormon reseptörü pozitif meme kanserinde yerleşik tedavi seçenekleri arasına girmiştir. Ancak, bu ajanların over fizyolojisi üzerindeki olası etkileri büyük ölçüde belirsizliğini korumaktadır. İnsan overi, üreme ve endokrin fonksiyon için kritik olan sınırlı bir dormant folikül rezervine sahip olup, granüloza hücrelerinin koordineli endokrin aktivitesine bağımlıdır. Bu durum, farmakolojik CDK4/6 inhibisyonunun over fonksiyonunu değiştirip değiştirmeyeceği sorusunu gündeme getirmektedir. Bu tezde CDK4/6 inhibisyonunun insan over fonksiyonu üzerindeki etkileri, proliferatif non-luteinize granüloza hücre hatları (HGrC1, COV434), primer luteinize granüloza hücreleri (HLGC) ve over korteks eksplantlarını içeren çok katmanlı bir yaklaşımla araştırılmıştır. CDK4/6 inhibitörleri, Rb fosforilasyonunu engelleyerek ve pRb–E2F1 p21 kaskadını aktive ederek G1 arrestini tutarlı biçimde indüklemiş, bunun sitostatik ancak sitotoksik olmayan bir mekanizma olduğunu ortaya koymuştur. HLGC'lerde CYP19A1 ve 3β-HSD ekspresyonunda doza ve inhibitöre özgü sınırlı azalmalar saptanmış, ancak östradiol ve progesteron sekresyonu korunmuştur. Over eksplantlarında 72 saate kadar östradiol ve AMH düzeyleri sabit kalmış, kısa süreli değerlendirmelerde ise steroidogenez enzimlerinde herhangi bir değişiklik saptanmamıştır. Apoptoz aktivasyonu palbosiklib ile görülmezken, ribosiklib total PARP düzeyinde inhibitöre özgü bir azalma yapmış, fakat canlılık kaybına yol açmamıştır. Sonuç olarak, bu çalışma CDK4/6 inhibisyonunun insan over modellerinde endokrin fonksiyon ve rezerv belirteçlerini akut dönemde bozmadığına dair ilk preklinik kanıtı sunmaktadır. Overyan steroidogenezin kısa süreli farmakolojik CDK4/6 inhibisyonuna karşı dirençli olduğu görülmekle birlikte, daha uzun süreli ve in vivo çalışmaların potansiyel üreme risklerini aydınlatmak için gerekli olduğu vurgulanmaktadır.