Yeni tanımlanmış resesif SNUPN patojenik varyantlarının neden olduğu kas distrofisinin klinik ve fonksiyonel karakterizasyonu

Kas distrofileri (MD'ler), ilerleyici kas güçsüzlüğü ve dejenerasyonu ile karakterize edilen heterojen bir kalıtsal hastalık grubudur. Bu çalışma, SNUPN genindeki mutasyonlara bağlı olarak gelişen yeni bir kas distrofisi fenotipinin kapsamlı klinik ve fonksiyonel karakterizasyonunu sunmaktadır. Toplamda 18 farklı aileden 21 hastada tanımlanan bu fenotipte, klinik olarak geniş bir şiddet yelpazesinde ilerleyici kas güçsüzlüğü gözlemlenmiş olup, hastaların klinik seyri hafif belirtilerle birlikte yürüyüş yetisinin korunmasından, solunum komplikasyonları nedeniyle erken yaşta ölüme yol açan ağır erken başlangıçlı kas distrofisine kadar değişkenlik göstermiştir. Kas tutulumu dışındaki ekstra-müsküler bulgular arasında serebellar atrofi ve konjenital katarakt gibi nörolojik defisitler tespit edilmesi, SNUPN mutasyonlarının daha geniş sistemik etkileri olduğunu ortaya koymaktadır. Fonksiyonel açıdan SNUPN geni, spliceozom kompleksinin önemli bileşenleri olan uridin açısından zengin küçük nükleer ribonükleoproteinlerin (UsnRNP'ler) çekirdeğe taşınmasında kritik görev üstlenen SNURPORTIN-1 (SPN1) proteinini kodlamaktadır. Tanımlanan mutasyonların çoğunluğunun SPN1 proteininin C-terminal bölgesinde kümelenmiş olması, bu bölgenin fonksiyonel olarak kritik olduğunu ve potansiyel bir mutasyonel sıcak nokta teşkil ettiğini düşündürmektedir. Yapılan fonksiyonel analizlerde, mutasyona uğramış SPN1 proteininin UsnRNP'lerin çekirdek içine taşınmasını bozduğu ve bunun sonucu olarak kas yapısı ve fonksiyonlarında rol oynayan birçok genin alternatif ekzon birleşimlerinin (splicing) anormal hale geldiği gösterilmiştir. Bu durumun özellikle hücre dışı matriks proteinleri, sarkolemmal proteinler ve hücre iskeleti bileşenlerini etkilemesi, kas liflerinde dejenerasyon, fibrozis ve fonksiyon kaybına yol açmaktadır. Ayrıca bu çalışma kapsamında, SPN1 proteininin kendiliğinden oligomerleşmesi ve Survival Motor Neuron (SMN) protein kompleksiyle etkileşimi gibi biyolojik fonksiyonlarına dair yeni bulgular elde edilmiştir. SPN1-SMN etkileşimindeki bozukluklar ve otofaji mekanizmasındaki düzensizlikler gözlenmiş, bu yolların hastalık patogenezine katkıda bulunabileceği öne sürülmüştür. Hasta kas dokularında ve hücre hatlarında otofaji belirteçleri olan LC3-II ve p62 proteinlerinin anormal birikimi, bu düzensizlikleri destekler nitelikte bulunmuştur. Bağımsız hasta kohortlarından elde edilen verilerle yapılan karşılaştırmalı analizler, elde edilen bulguları destekleyerek genotip-fenotip korelasyonlarını güçlendirmiş ve yeni hastalık mekanizmalarını ortaya koymuştur. Bu çalışma, SNUPN ilişkili kas distrofisini klinik, moleküler ve fonksiyonel düzeyde tanımlayarak kas distrofilerinin genetik spektrumunu önemli ölçüde genişletmiştir. İleride hayvan modelleri ve daha geniş hasta kohortları kullanılarak yürütülecek araştırmalar, SNUPN gen patolojisinin daha derinlemesine anlaşılmasına, karmaşık moleküler mekanizmaların aydınlatılmasına ve hedefe yönelik tedavi stratejilerinin geliştirilmesine katkı sağlayacaktır.