Çocuklarda COVID-19 İlişkili Multisistemik Enflamatuvar Sendrom ile Hemofagositik Lenfohistiyositozun Özelliklerinin Karşılaştırılması

Tosun G.G., Çocuklarda COVID-19 İlişkili Multisistemik Enflamatuvar Sendrom ile Hemofagositik Lenfohistiyositozun Özelliklerinin Karşılaştırılması, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Uzmanlık Tezi, Ankara, 2024. Çocuklarda COVID-19 ilişkili multisistemik enflamatuvar sendrom (Multisystem inflammatory syndrome in children; MIS-C) SARS-CoV-2 enfeksiyonu sonrası gelişen, genellikle hastane yatışı gerektiren dirençli ateş, çoklu organ tutulumu ve enflamatuvar belirteçlerde belirgin yükselmenin görüldüğü hayatı tehdit eden bir durumdur. Erişkin ağır COVID-19 ile benzer şekilde dolaşımda artan sitokin düzeyleri ve aşırı aktif immün yanıt nedeniyle hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH) ile birlikte sitokin fırtınası sendromu (SFS) şemsiye tanısı altında değerlendirilmektedir. İlk olgulardan itibaren MIS-C olguları ile diğer sitokin fırtınası ile karakterize hastalıklar arasındaki birtakım benzerlik ve farklılıklar dikkatimizi çekmiş olup hastalığın patogenezini anlama, tedaviyi yönlendirme ve prognozu öngörmede bu farklıkları daha iyi anlamanın ve analiz etmenin katkısı olabileceğini düşündük. Bu amaç doğrultusunda hastanemizde tedavi ve takip edilmiş olan MIS-C ve HLH tanılı hasta gruplarını klinik ve laboratuvar bulguları ile tedavi yaklaşımları açısından karşılaştırdık. Bu çalışmada Mart 2020-Mart 2022 arasında hastanemizde takip edilen MIS-C tanılı 123 hasta ile Ocak 2013-Mart 2022 arasında takip edilen HLH tanılı 0-18 yaş arasındaki 198 hasta (26'sı primer HLH) dâhil edilmiştir. Primer HLH hastalarının ortanca tanı yaşı (0,5 yıl) hem sekonder HLH (7,5 yıl) hem de MIS-C hastalarına (8,5 yıl) göre anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur. MIS-C ve sekonder HLH tanılı hastaların tanı yaşları arasında anlamlı fark saptanmamıştır. Anne-baba akrabalığı oranının primer HLH hastalarında (%65,4) MIS-C (%12,2) ve sekonder HLH hastalarına (%32,6) göre daha yüksek olduğu tespit edilmiştir (p<0,001). Döküntü MIS-C ve romatolojik hastalıklara sekonder gelişen HLH hastalarının (makrofaj aktivasyon sendromu; MAS) yarısından fazlasında izlenirken MAS grubu dışındaki HLH hastalarının yalnızca %19,5'inde saptanmıştır. Oral mukozal değişiklikler HLH tanılı sadece iki hastada (%1) tespit edilirken MIS-C hastalarının %52,8'inde saptanmıştır. Gastrointestinal sistem yakınmaları, MIS-C hastalarının %74,8'inde, HLH hastaların ise %30,3'ünde saptanmıştır (p<0,001). Hepatomegali veya splenomegali MIS-C hastalarının %16,3'ünde, sekonder HLH hastalarının ise %64'ünde tespit edilmiştir. Primer HLH hastalarının %96,2'sinde ve malignite zemininde gelişen HLH hastalarının %58,3'ünde hepatosplenomegali tespit edilmiştir. Artrit MIS-C grubunda sadece bir hastada (%0,8) artralji ise iki hastada (%1,6) tespit edilmiştir. HLH grubunda ise altısı MAS grubunda olmak üzere toplam yedi hastada (%3,5) artit ve 13'ü MAS grubunda olmak üzere 18 hastada artralji izlenmiştir. MAS hastalarında MIS-C hastalarına göre artrit ve artraljinin daha sık olduğu saptanmıştır (sırasıyla p=0,001 ve p<0,001). SARS-CoV-2 PCR pozitif olan MIS-C hastalarında istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha sık olarak respiratuar yakınma ve entübasyon gereksinimi olan solunum yetmezliği ile daha uzun hastane ve yoğun bakım ünitesi (YBÜ) yatış süreleri olduğu tespit edilmiştir. Renal replasman tedavisi gerektiren böbrek yetmezliğinin sekonder HLH hastalarında (%8,7) MIS-C hastalarına (%1,6) göre daha yüksek oranda görüldüğü tespit edilmiştir (p=0,010). Kardiyovasküler sistem tutulumunun MIS-C hastalarında (%76,4) HLH hastalarına (%63,6) göre daha sık olduğu tespit edilmiştir (p=0,016). Tanı anında hipotansiyon ve troponin yüksekliğinin MIS-C hastalarında HLH hastalarına göre daha sık olduğu gösterilmiştir (p<0,001). MIS-C hastalarının izleminde dekompanse şok kliniğinin sekonder HLH hastalarına göre daha sık olduğu tespit edilmiştir (p=0,004). Koroner arter tutulumu MIS-C ve MAS hastalarında benzer oranlarda (sırasıyla %7,3 ve %9,1) görülürken primer HLH ve MAS grubu dışında kalan sekonder HLH hastalarında izlenmemiştir. MIS-C hastalarında HLH hastalarına göre daha yüksek hemoglobin düzeyi, lökosit, nötrofil ve trombosit sayısı ile daha yüksek CRP, ESH, prokalsitonin, albumin düzeyleri ve daha düşük ferritin, trigliserit, ALT, AST ve LDH düzeyleri olduğu tespit edilmiştir. Primer HLH hastalarının tamamının, MIS-C hastalarının tamamına yakınının (%95,9), sekonder HLH hastalarının ise %66,3'ünün steroid tedavisi aldığı, yüksek doz steroid tedavisinin ise MIS-C ve sekonder HLH hastalarında benzer oranlarda (sırasıyla %23,6 ve %25,6) kullanıldığı saptanmıştır (p=0,694). Primer ve sekonder HLH hastalarına göre MIS-C hastalarında yatış sırasındaki steroid kullanım süresinin anlamlı olarak daha kısa ve kümülatif steroid dozunun anlamlı olarak daha düşük olduğu tespit edilmiştir (p<0,001). Primer HLH tanılı hiçbir hastada anakinra tedavisi kullanılmazken MIS-C hastalarının %62,6'ında ve MAS hastalarının %54,5'inde anakinra kullanıldığı tespit edilmiştir. MIS-C hastalarında MAS hastalarına göre anakinra tedavisinin daha yüksek dozlarda ancak daha kısa süreyle kullanıldığı saptanmıştır. Tanı sonrası yatış süresinin MIS-C hastalarında primer ve sekonder HLH hastalarına göre daha kısa olduğu bulunmuştur (p<0,05). Sistemik JIA/MAS sınıflandırma kriterlerini karşılayan MIS-C hastalarında karşılamayan gruba göre anlamlı olarak daha fazla hipotansiyon ve dekompanse şok görüldüğü, daha fazla yüksek doz steroid, anakinra ve plazma değişimi tedavisi uygulandığı, kümülatif steroid dozunun ve YBÜ yatış oranının daha yüksek olduğu, YBÜ ve hastane yatış süresinin daha uzun olduğu saptanmıştır. Benzer şekilde ferritin/ESH oranı 21,5 ve üzerinde olan MIS-C hastalarında daha fazla hipotansiyon, dekompanse şok görülmüş, daha fazla yüksek doz steroid ve plazma değişimi tedavisi uygulanmış, uygulanan kümülatif steroid dozu daha yüksek, hastane yatış süresi daha uzun olduğu tespit edilmiştir. MIS-C grubunda kaybedilen hastaların tamamının tanı anındaki ferritin/ESH oranının 21,5 ve üzerinde olduğu saptanmıştır. Remisyon oranı MIS-C hastalarında %96,7 iken sekonder HLH hastalarında %77,9 olarak saptanmıştır. HLH hastaları içerisinde en iyi prognoz %95,5 remisyon oranı ile MAS grubunda görülmüştür. MIS-C ve HLH hastalarının benzer ve farklı olan yönlerini ortaya koyduğumuz bu çalışmanın sonuçlarının, hastaların tanı sürecinin kısalmasına katkıda bulunacağı ve etkin tedavi seçiminde de yol gösterici olacağı düşünülmektedir. Anahtar kelimeler: Anakinra, HLH, MAS, MIS-C, Sitokin fırtınası.