Türkiye'de Parkinson hastalığının karmaşık moleküler yapısı: Genetik potansiyeli yüksek bir kohortta genotip-fenotip ilişkileri

Parkinson hastalığı (PH) en yaygın nörodejeneratif hareket bozukluğu olup harekette yavaşlık (bradikinezi), katılık (rijidite), titreme ve postüral dengesizlik gibi temel motor belirtilerle karakterizedir. İleri yaşın PH için önemli bir risk faktörü olması ve insan ömrünün uzamasıyla 2040 yılında hastalığın dünya çapında 14,2 milyon penetransa ulaşarak bir pandemiye dönüşmesi beklenmektedir. 1997 yılında SNCA genindeki mutasyonların hastalıkla ilişkilendirilmesinden önceki dönemde PH'nın genetik temelinin olduğu düşünülmüyordu. Günümüzde ise hastaların %5-10'unun monogenik kalıtım ile açıklanabileceği bilinmektedir. Tarihindeki göçler nedeniyle heterojen bir genetik yapıya sahip olan Türk toplumu aynı zamanda akraba evliliklerinin yaygın olmasıyla kendi içerisinde homojendir. Bu tez çalışmasında Türk toplumunda PH'nın moleküler yapısı 195 indeks olgu ve 35 hasta aile bireyinden oluşan genetik potansiyeli yüksek bir kohort ile en güncel genetik teknolojilerle araştırıldı. Tüm ekzom dizileme (WES) PH'nın genetik alt yapısının anlaşılmasında kullanılan altın standart bir yöntemdir. Çalışma kapsamında WES analizi ile 230 hastanın 93'ünde PH için hastalık yapıcı veya risk faktörü olarak bilinen 27 ayrı gende varyantlar tanımlandı. Yetmiş üç indeks olgunun yedisinde birden fazla genin rol oynadığı oligogenik kalıtım saptandı. Tez kohortunda ayrıca olası risk faktörü olan heterozigot PRKN/PINK1 ve nadir TENM4 varyantları ile APOE E4 izoformu araştırıldı. WES verisinin yeniden anotasyonu ve AMP-PD ve PPMI verileri analiz edilerek PH için olası yeni gen adaylarının tanımlanması irdelendi. Bu analizler doğrultusunda tanımlanan on aday genin PH patogenezindeki tam rolünü anlamak için ileri işlevsel çalışmalar gerekmektedir. Sunulan tez çalışması, araştırılan kohortunda PH ile ilişkili genlerin ve mutasyonların dağılımını göstermekte ve Türkiye'nin Avrupa ve Asya toplumlarının bir karışımı olduğunu kanıtlamaktadır. Çalışma aynı zamanda toplumdaki gen/varyant heterojenitesine de dikkat çekmektedir. Tezin sonuçlarının Türk toplumunda Parkinson hastalığına neden olan genetik faktörler hakkındaki bilgilere katkıda bulunması ve doğru ve erken tanının önünü açarak translasyonel tıp çağında kişiye özgü tedavilerin geliştirilmesine yardımcı olması öngörülmektedir.