Organik tepkimelerin mekanistik yaklaşımlar kullanılarak hesapsal incelenmesi

Son yıllarda, özellikle kimyasal tepkimelerin anlaşılması ve proseslerin yorumlanması konusunda teorik yaklaşımların ve hesaplamalı kimya yöntemlerinin önemi artmıştır. Bunun sebeplerinden biri, bilimsel hesaplama yöntemlerindeki performans artışıdır. Bu performans artışı bilgisayar teknolojilerinde sağlanan gelişmeyle birlikte hızlı ve kesin sonuçlar sağlayan paralel hesaplamaların yapılabilmesinden kaynaklanmaktadır. Ayrıca, Yoğunluk Fonksiyoneli Teorisi (YFT) alanında yapılan çalışmalar ve geliştirilen yeni fonksiyoneller sayesinde, kompleks reaksiyon sistemlerinin hızlı ve doğru bir biçimde yorumlanması mümkün olmuştur. Bu doktora tezinin genel çerçevesi ve amacı, çeşitli organik reaksiyonların mekanizmalarını hesapsal kimya yöntemleri kullanarak incelemektir. Bu amaçla ilk olarak, her sisteme ait olası geçiş konumları ve ara ürünler modellenmiş; elde edilen veriler termodinamik ve kinetik olarak incelenmiştir. Söz konusu reaksiyonların deneysel çıktılarını ve ürün dağılımlarını açıklamak için olası yolların aktivasyon bariyerleri ve tepkime enerjileri karşılaştırılmıştır. Çözücü polaritesinin tepkime üzerine ve yük dağılımına etkisi çeşitli hesapsal kimya metotları kullanılarak incelenmiştir. Tez dört ana bölümden oluşmaktadır. İlk bölümde organometal katalizörlü bir siklokatılma tepkimesi incelenmiştir. İkinci ve üçüncü bölümler tropolon türevlerinin halkalaşma tepkimelerinden oluşmaktadır. Son bölümde ise indirgen aminleştirme tepkimelerine ko-katalizörün etkisi incelenmiştir. Her bölümde, mevcut sistemin özelliklerini açıklayabilecek uygun hesapsal modelleme yaklaşımları kullanılmıştır. Triazoller, biyolojik önem taşıyan birçok bileşiğin yapıtaşıdır. Peptit bağlarını taklit edebilme özellikleri sayesinde, tümör tedavisi, HIV, alerji, mantar enfeksiyonları ve mikrobiyal hastalıklar gibi çeşitli biyolojik uygulama alanları bulunmaktadır. 1,2,3-triazoller ilk olarak, Huisgen 1,3-dipolar azit ve alkin siklokatılma reaksiyonları ile sentezlenmiştir. Ancak bu prosedür, yüksek sıcaklıklarda bile düşük verimle ve ürün seçiciliği olmadan gerçekleşmektedir. 2001 yılında, Sharpless et al. tarafından Cu katalizörlü klik reaksiyonu ortaya konulmuştur ve bu metot çeşitli materyallerin sentezinde geniş uygulama alanı bulmuştur. Klik metotu kullanılarak, triazoller çeşitli solventler içinde yüksek verimli ve regioseçici olarak sentezlenebilmektedir. Cu metalinin başarılı uygulamalarını takiben çeşitli geçiş metallerinin bu metottaki etkinliği test edilmiştir. 2005 yılında, alkinler üzerindeki katalitik aktivitesi daha önce bilinen Ru metali, AAC reaksiyonlarında başarı sağlamış ve iç alkinler kullanılarak 1,5-disübstitüe triazoller elde edilmiştir. Daha sonra Cu benzeri olan Au ve Ag metallerinin potansiyel aktiviteleri üzerine deneyler yapılmıştır. 2011 yılında ilk defa McNulty et al. tarafından oda sıcaklığında ve Cu metali kullanılmadan Ag (I) katalizörlü reaksiyon başarıyla gerçekleştirilmiştir. Bu reaksiyon, Ag katalizörlü klik tepkimelerinin başarılı ilk örneği olması ve gümüşün toksik özellik göstermemesi sayesinde biyolojik uygulamalarda kullanılabilirliği nedeniyle büyük önem taşımaktadır. Birinci bölümde, Ag katalizörlü azit alkin siklokatılma reaksiyonu hesapsal yöntemler kullanılarak incelenmiştir. Bu reaksiyon, Ag metalinin klik reaksiyonlarındaki ilk başarılı örneğidir. Bu sebeple, deneyciler tarafından önerilmiş olan reaksiyon mekanizmasının detaylı olarak incelenmesi, sentez yönteminin ve reaksiyon veriminin geliştirilmesine katkı sağlayacaktır. Klik reaksiyonlarındaki temel sorulardan biri, reaksiyonda aktif olarak rol alan metal atomlarının sayısıdır. Mekanistik çalışmalar sırasında ayrıca, etkin metal sayısını tespit etmek için, farklı sayıda metal içeren sistemler karşılaştırmalı olarak incelenmiştir. Tropolon ve diosfenol türevleri ilaç özelliği gösteren ve farklı ilaç sentezlerinde kullanılan bileşiklerdir. Stipitatik asit, puberulonik asit, kolşisin ve hinokitol bazı tropolon türevleridir. Bunlar çeşitli doğal bileşiklerden ekstrakte edilebilmekte ve antiviral, antibakteriyal ve antikanser özellik göstermektedir. Tropolon ve türevleri, birçok sentez reaksiyonunda başlangıç bileşiği olarak kullanılmaktadır. Bu sebeple tropolon türevlerinin eldesi, sentetik organik kimyanın önemli konularından biridir. Bu sebeple, bu reaksiyonların kuantum mekaniksel hesaplarla incelenmesi, mekanizmalarının aydınlatılması ve analogları ile karşılaştırılması önem taşımaktadır. İkinci bölümde, tropolon türevlerinin reaksiyonlarında görülen yerseçicilik ile halka büyüklüğü arasındaki ilişki ele alınmıştır. Bu amaçla, yerseçilikte belirleyici olan ayrılma basamağı (eliminasyon), 5 ve 7 üyeli halkalar için YFT hesaplarıyla incelenmiştir. Farklı büyüklükteki halkalarda etkin olan yapısal ve elektronik özellikler karşılaştırılmıştır. Her iki sistemde görülen aktivasyon enerjisi farkına göre seçicilik açıklanmıştır. Üçüncü bölümde, 6- ve 7-üyeli diosfenol türevlerinin reaktivite, aromatiklik ve stabilite açısından gösterdikleri belirgin farkların açıklanması hedeflenmiştir. Aynı şartlarda gerçekleştirilen 6 üyeli bileşiğin radikalik reaksiyonunda ürün karışımı elde edilirken, 7 üyeliye ait reaksiyon regioseçici olarak tek bir ürün oluşturmaktadır. Deneysel çalışmaların sonucunu açıklamak ve söz konusu ürün dağılımını inclemek için YFT hesapları yapılmıştır. İki yapı için seçicilik farkını oluşturan çeşitli faktörler tespit edilmiştir. Bu aşamayı kontrol eden faktörler, reaktif atomlar arasındaki yük dağılımı, entropi katkıları, radikalik merkez ve fonksiyonel çift bağ arasındaki dihedral açısı ve halkanın aromatikliği gibi etkenlerdir. Aminler geniş çaptaki endüstriyel kullanımları ve biyolojik aktiviteleri sebebiyle, en önemli ve sık kullanılan kimyasal bileşiklerden biridir. İndirgen aminleştirme reaksiyonları, çeşitli aldehit ve ketonların basit aminlerle reaksiyonu sonucunda uzun zincirli aminlerin sentezlenmesi için kullanılan en etkin ve kolay yöntemlerden biridir. İndirgen aminleşme reaksiyonlarının ana basamakları literatürde geniş yer bulmaktadır. Ancak reaksiyon mekanizması, ortamın pH değerine, ara ürünlerin protonasyon seviyesine ve ara yapılara koordine olan solvent moleküllerine bağlı olarak değişebilmektedir. Bu parametrelerin reaksiyon verimini ve seçiciliğini etkilemekte olduğu bilinmektedir, ancak etki yolları tamamen anlaşılamamıştır. Dördüncü bölümde indirgen aminleşme reaksiyonlarının mekanizması nötral ve ko-katalizör eşliğindeki koşullarda hesapsal olarak incelenmiştir. Reaksiyonun mekanizması ve enerji profili MP2 yöntemi ile hesaplanmış, çözücünün sisteme etkisi SMD yaklaşımı ile karakterize edilmiştir. Sonuç olarak reaksiyon parametrelerinin değiştirilmesiyle, reaksiyonların hem termodinamik hem de kinetik profillerinde değişimler görülmüştür. Reaksiyon dinamiklerinin daha iyi anlaşılması, mikrokinetik modellerin oluşturulmasını ve rasyonel reaksiyon tasarımlarının yapılmasını sağlayacaktır. Bu tezden elde edilen sonuçlar, söz konusu reaksiyonların termodinamik ve kinetik özelliklerinin daha iyi anlaşılması açısından önem teşkil etmektedir. Üzerinde çalışılan reaksiyonun dinamikleri, olası kararlı ara ürün oluşumu, çözücünün tepkime hızına ve seçiciliğine etkisi gibi noktaların aydınlatılması, reaksiyon koşullarının optimize edilmesi ve hedef odaklı ürün sentezi için kritik önem taşımaktadır. Yapılan hesapsal çalışmalar, mevcut sentez şartlarına alternatif bakış açıları ve yeni teknikler sağlamayı hedeflemektedir.