KIF13A ve SLC49A3 varyantlarının Brown-Vialetto-Van Laere Sendromundaki sonuçları hasta kaynaklı iPSC'ler ve motor nöronlarda

Motor nöron hastalıkları (MND'ler), üst ve/veya alt motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize edilen, klinik ve genetik açıdan heterojen bir nörodejeneratif hastalık grubunu oluşturur. Bu dejenerasyon, amyotrofik lateral skleroz (ALS) örneğinde olduğu gibi, kas zayıflığına, felce ve erken ölüme yol açar. Brown–Vialetto–Van Laere (BVVL) sendromu, çocuklukta başlayan nadir bir motor nöron hastalığıdır ve vakaların yaklaşık yarısında riboflavin taşıyıcı genleri SLC52A2 ve SLC52A3'teki mutasyonlarla ilişkilendirilmiştir. Bu çalışmada, riboflavin taşıyıcı genlerinde mutasyon taşımayan bir BVVL sendromlu aile tanımladık. Tüm ekzom dizileme (WES) analizi iki yeni aday varyant ortaya koydu: (1) homozigot tek nükleotid değişimi KIF13A (p.Glu1656Lys) geninde ve (2) heterozigot ekzon bağışçı (splice donor) mutasyonu SLC49A3 geninde — daha önce OMIM ile ilişkilendirilmemiş bir çözücü taşıyıcı gen. Fonksiyonel sonuçlarını incelemek için, hastadan türetilmiş indüklenmiş pluripotent kök hücrelerden (iPSC) motor nöronlar elde ettik ve moleküler, hücresel ve transkriptomik analizler gerçekleştirdik. HEK293T ve SH-SY5Y hücrelerinde ve hastadan türetilmiş motor nöronlarda yapılan aşırı ekspreyon deneyleri, vahşi tip KIF13A'nın öncelikle dendritlerde lokalize olduğunu, ancak mutant varyantın dendritik seçiciliğinin azaldığını gösterdi. Fonksiyonel olarak, hastadan türetilmiş motor nöronlar nörit uzaması, aksonel uzama ve akson dallanmasında anlamlı azalma gösterdi. Transkriptomik profilleme ayrıca gelişimsel transkripsiyon faktörlerinde yukarı yönlü, aksonogenez, presinaptik farklılaşma ve akson kılavuzluğu ile ilişkili genlerde ise aşağı yönlü bir düzenleme olduğunu ortaya koydu; bu da motor nöron olgunlaşmasının tamamlanmadığına işaret etmektedir. Sonuç olarak, bu bulgular BVVL sendromunda nöronal olgunlaşma ve aksonel uzama kusurlarını göstermekte olup, riboflavin taşıyıcı eksikliğinin ötesinde yeni mekanistik içgörüler sağlamaktadır.