Role of reactive oxygen and nitrogen species in the pathogenesis and severity of COVİD-19, and the interaction between SARS-CoV-2 and PM2.5 in human bronchial epithelial organoids

Koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19) dünya çapında önemli mortalite ve morbiditeye neden olmuştur. Hastalık, pnömoniye, sitokin fırtınasına ve akut solunum sıkıntısı sendromuna (ARDS) yol açabilecek artan inflamatuar durumla ilişkilidir. Çalışmalar, solunum yolu viral enfeksiyonlarının redoks dengesizliğine ve oksidatif strese neden olabileceğini önermektedir; ancak bu fenomenlerin COVID-19'un patogenezindeki rolü bilinmemektedir. Çalışmalar, partiküler madde (PM) de dahil olmak üzere artan hava kirletici seviyeleri ile COVID-19 morbidite ve mortalitesi arasında bir ilişki olduğunu bildirmiş olsa da altta yatan mekanizmalar net değildir. Çalışmalarımın amaçları şunlardır; (i) insan bronş epitel organoidlerinde (HBEO'larda), şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) ve PM ≤ 2,5 µm'nin (PM2.5) reaktif oksijen türlerinin (ROS) ve reaktif nitrojen türlerinin (RNS) üretimi ve aktivasyonu üzerindeki etkilerini araştırılması, hücre ölümü mekanizmalarında yer alan yolakların aktivasyonunun ve inflamatuar sitokinlerin salınımının incelenmesi ve (ii) ROS/RNS belirteçlerinin ve inflamasyonun COVID-19 hastalarının plazmasında doğrulanması. Bulgularım, PM2.5'in HBEO'larda SARS-CoV-2 viral yükünü arttırdığını göstermiştir; bu durum, ROS inhibitörü (N-asetil sistein, NAC) ve RNS (NG-Monometil-L-arginin asetat tuzu, L-NMMMA) inhibitörü tarafından tersine çevrilmiştir. Ayrıca PM2.5, HBEO'larda oksidatif/nitrosatif stresi indükleyerek Nükleer Faktör E2 ile İlgili Faktör 2/ Kelch benzeri ECH ile ilişkili protein 1 (NFE2L2/KEAP1) yolunun aktivasyonuna yol açarak antioksidan genler NAD(P)H dehidrojenaz 1'i (NQO1) ve heme oksijenaz 1'i (HMOX1), bununla birlikte, pro-oksidan nitrik oksit sentaz 3 'ü (NOS3) uyarmıştır. ROS/RNS inhibitörleri oksidatif/nitrosatif stresin baskılanmasında etkili olmuştur. Son olarak PM2.5 ve SARS-CoV-2 ferroptoz ve apoptoz olmak üzere, hücre ölüm mekanizmalarını aktive etmiştir. COVID-19 hastalarından elde edilen plazmanın analizi, özellikle şiddetli hastalığı olanlarda ROS/RNS ve inflamatuar sitokinlerin (IL-6, IL-8) üretiminin arttığını göstermiştir. Çalışma bulgularım SARS-CoV-2'nin oksidatif/nitrosatif stres içeren mekanizmalar yoluyla hücresel inflamasyona ve ölüme yol açabileceğini ve bunun PM2.5 tarafından indüklenebileceğini göstermektedir. Ayrıca 8-izoprostan (ROS göstergesi) ve nitrit (RNS göstergesi), COVID-19 şiddetinin belirlenmesinde yeni plazma biyobelirteçleri olarak kullanılabilir.