Dapagliflozin'in genotoksisitesinin drosophila melanogaster'de COMET, SMART ve davranış testleriyle araştirilmasi

Bu çalışmada bir sodyum glikoz kotaşıyıcı inhibitörü olan, tip 2 diyabetes mellitus (T2DM) tedavisinde kullanılan ve klinik araştırmalarda karaciğer hasarının yanı sıra ilaç kullanımına bağlı bildirilen mesane ve meme kanseri vakalarının yarattığı endişe nedeniyle Dapagliflozin'in (DAPA) olası genotoksik ve sitotoksik etkilerinin Drosophila melanogaster üzerinde araştırılması amaçlanmıştır. DAPA, Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi izleme listesindedir ve ülkemizde de ek izleme listesinde yer alan bir ilaçtır. DAPA kullanımına bağlı olarak meme ve mesane kanser vakaları bildirilmesine rağmen hayvan deneylerinde kanser bulgusuna rastlanmamıştır. Ancak insan üzerindeki potansiyel etkileri hakkındaki bilgi eksikliği nedeniyle DAPA'nın genotoksik değerlendirmelerinin yapılması ve değerlendirmeler sonucu kullanımının tekrar gözden geçirilmesi oldukça önemlidir. Bu çalışma ile DAPA'nın 0.1, 1, 5 ve 10 mM olmak üzere dört farklı konsantrasyonunun D. melanogaster üzerinde davranış toksisitesi ve Comet testi ile DNA hasar tespiti araştırılmıştır. Bunun yanı sıra DAPA'nın 0.225, 0.45 ve 0.9 mM olarak belirlenen üç farklı konsantrasyonu ile genotoksik potansiyeli Drosophila Smart testi ile değerlendirilmiştir. Yapılan davranış toksisitesi deneylerinin sonuçlarına göre, larval ağırlıkta kontrol grubuna göre azalma tespit edilmiş ve 1, 5, 10 mM'lık dozlardaki bu azalış istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Larval sürünme ve negatif jeotaksis deney sonucunda ise son doz olan 10 mM'lık uygulama grubundaki azalmalar istatistiksel olarak anlam ifade etmiştir. Ergin birey oluşturma başarısında ise 5 ve 10 mM'lık uygulama gruplarındaki değişimler istatistiksel olarak anlamlı bulunurken, pupa oluşturma başarısı, pupa pozisyonu ve ergin birey ağırlık deneylerinde meydana gelen değişimler kontrol grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak herhangi bir anlam ifade etmemiştir. D. melanogaster'de gerçekleştirilen Comet testi sonuçlarında kontrol grubu değerlerine kıyasla gerçekleşen değişimler tüm uygulama gruplarında anlamlı bulunmuştur. Smart test sisteminde ise 0.225, 0.45 ve 0.9 mM'lık uygulama dozlarından sadece son doz olan 0.9 mM'lık uygulama grubundaki frekans artışları istatistiksel olarak anlamlıdır. Yaygın kullanım alanına sahip olan DAPA'nın daha önceki yıllarda güvenirlik açısından piyasadan bir kez kaldırılmış ve sonrasında piyasaya tekrar sürülmüş olması, bu farmasötik ajanın farklı etkilerinin ortaya çıkarılması noktasında değişik test sistemleri ile değerlendirilmesi gerekliliğini ortaya koymaktadır. DAPA ile ilişkili bu test sistemleri ile elde edilen verilerin literatüre ilk kez kazandırılmış olması bu çalışmanın önemini artırıp, temel bir çalışma niteliği taşımaktadır.