Duyarlı moleküler imprint hibrit sol-jellerin sentezi ve donepezilin kontrollü salınımda kullanımı

Sol-jel prosesi, optik, elektronik, nanoteknoloji, tıp, biyoloji ve ayırma teknikleri gibi birçok disiplinlerde uygulama alanı bulan, gözenekli cam ve seramik benzeri malzemelerin üretimi için oda sıcaklığında uygulanan bir tekniktir. Bu teknik, çok ince veya küresel şekilli tozlar, ince film kaplamaları, seramik fiberler, mikro-gözenekli inorganik membranlar, yekpare veya aşırı gözenekli aerojeller gibi birçok çeşitli yapıda malzemeler elde edilmesine olanak sağlar. Sol-jel tekniği geçmişte kristal ve kristal olmayan seramik oksitler üretmek için kullanılmıştır. Bu tekniğin esnekliğinin fark edilmesiyle organik bileşenler sol-jel ağına dahil edilip hibrit organik-inorganik materyaller üretiminde kullanılmıştır. Sadece organik ve inorganik bileşenlere göre daha ilgi çekici olan spesifik özelliklerde yeni hibrit materyaller üretilmek istenmiştir. Hibrit sol-jel matriks zor olmayan deneysel koşullar altında sol-jel metodu ile hazırlanabilmektedirler. Bu malzemeler kalıba dökme, daldırma, püskürtme, vs. gibi metodlar kullanılarak farklı yüzeyler üzerine ve geniş ölçekte farklı şekillerde kolaylıkla elde edilebilirler. Moleküler baskılama, seçici tanıma yeteneğine sahip yüksek çapraz bağlanmış polimerler sentezlemek için kullanılan bir tekniktir. Moleküler baskılama prosesleri, bir şablona (hedef moleküle), fonksiyonel monomere, çapraz bağlayıcı, başlatıcıya, projenik çözücü ve ekstraksiyona ihtiyaç duyar. Fonksiyonel monomerler, hedef molekülü ile etkileşime girmesi için seçilir. Çünkü başarılı moleküler tanıma için kararlı bir hedef molekül-monomer kompleksi oluşumu esastır. Monomerler, hedef molekül etrafında konumlandırılır ve pozisyonu, çapraz bağlayıcı monomerlerin kopolimerizasyonu ile sabitlenir. Elde edilen polimer, şablonu tamamlayan 3-boyutlu yapı ile mikro-oyuklara sahip makrogözenekli matrikstir. İlaç salınımı; insanlarda veya hayvanlarda terapötik etki sağlamak için farmasötik bir bileşiğin (ilaç) verilmesi prosesi veya metodudur. Anahtar faktörler ilacı doğru alana, doğru zamanda ve doğru konsantrasyonda iletmektir. Bununla birlikte, başarılı bir ilaç salınımını gerçekleştirmede birçok engeller vardır. Bu engellerden bazıları; ilacın düşük çözünürlüğü, çevresel veya enzimatik bozunumlar, vücuttan çabuk tasfiye hızı, spesifik olmayan toksisite ve biyolojik bariyerlerden geçememedir. Bu engellerin üstesinden gelmek için birçoğu polimer esaslı ilaç salınımı taşıyıcıları kullanılmaktadır. Yine de, ilacı salmak için taşıyıcılar kullanılsa bile istenilen kontrollü salınım hızına sahip olmak güçtür. Çünkü hedef alanda ilaç salınım konsantrasyonu ya çok düşük ya da çok yüksektir ve istenilen miktardaki ilaç zamanında salınmaz. Sonuç olarak, "akıllı" polimerik taşıyıcılar ilaç salınım için kullanılmaktadır. Bu taşıyıcılar doğru zamanda ve konsantrasyonda sadece dış etkene (external stimulus) duyarlı olarak ilaç salınımına olanak sağlar. Örneğin; taşıyıcının polimer zincirleri, sıcaklık artışının veya çözelti kompozisyonunun sonucu olarak genişleyebilir, böylece ilacın dışarı diffüzlenmesine ve taşıyıcıdan salınmasına olanak sağlar. Cilt yoluyla yama (Transdermal patch) ilaç içeren yapışkan bir peddir ve belirli bir yüzey boyunca deri üzerinden derinin içine belirli dozda ilaç salınımı için kullanılır. Cilt yoluyla ilaç salınımı sisteminin, ilaç verilmesini sağlayan oral, damar içi, dilaltı, kas içi gibi diğer uygulama sistemlerine göre en büyük avantajı; ilacı çevreleyen gözenekli membranın veya yapıştırıcı içine gömülmüş ilacın ince tabakasının vücut sıcaklığında kontrollü salınımıdır. Tek dezavantajı; kullanılacak ilacın deriden nüfus edemeyecek büyüklükte olmasıdır. Bu da cilt yoluyla yama kullanımını sınırlandırmaktadır. Deri yamaları nikotin, estrojen, vazodilatör ve local anestezikler gibi ilaç uygulamalarını da içermektedir. Cilt yoluyla ilaç salınımı geleneksel ilaç salınımı sitemlerine göre birçok avantaja sahiptir. İdeal ilaç salınımı sistemi; inert, biyolojik sisteme uyumlu, mekanik olarak sağlam, hasta için konforlu, yüksek ilaç dozlarında yükleme kapasitesi olan, kolay işlenebilir, kolay üretilebilir ve steril edilebilir ve de safsızlıklardan arındırılabilir olmalıdır. Bu kriterler moleküler olarak imprint edilmiş sol-jel materyaller ile elde edilebilir. Kontrollü ilaç salınımında sentetik ilaç modeli tasarımı için en iyi aday malzeme sol-jel malzemelerdir. Kendi kendine ve kontrollü ilaç salınımı sergileyen sistemlerin önem kazanması, çevre etkenine bağlı olarak duyarlılık sergileyen polimerlere olan ilgiyi arttırmaktadır. Çevre etkeni duyarlılığına sahip veya akıllı olarak nitelenen polimerler; sıcaklık, çözelti kompozisyonu, pH, ışık, manyetik alan, iyonik faktörler gibi parametrelere bağlı olarak fizikokimyasal değişiklik sergileyen makromoleküllerdir. Bu çalışmada, çözücü kompozisyonu, pH ve çözelti sıcaklığı gibi dış etkene bağlı olarak Donepezil hidroklorür (DP) molekülünün kontrollü salınımı için film formunda DP içeren ve içermeyen dış etken duyarlı hibrit sol-jeller sentezlendi. Modifiye grupların DP'nin yüklenmesi ve salınmasındaki etkisini bulmak için, hibrit sol-jeller O,O′-Bis(2-aminopropil)polipropilen glikol (JD400) ve O,O′-Bis(2-aminopropil) polipropilen glikol-blok-polietilen glikol-blok-polipropilen glikol(JED600) ile modifiye edilerek hazırlandı ve elde edilen hibrit sol-jeller sırasıyla JD400-jel ve JED600-jel olarak isimlendirildi. Hibrit jellerin sentezinde farklı hidrofobik ve hidrofilik karakterdeki öncü moleküllerin kullanılmasına bağlı olarak, hem çözeltinin bileşimine hem de sıcaklığına bağlı farklı şişme davranışları elde edilmiştir. Her iki hibrit jelin 25 oC'de saf etanol çözeltisinde aynı şişme derecesine sahip olduğu, buna karşılık JD400-jel'in şişme derecesinin su moleküllerinin içeriği arttıkça azaldığı gözlemlenmiştir. JD400-jel için 25 oC'de en yüksek şişme derecesi, bileşimi %20:80 su-etanol (v/v) çözücü karışımında gözlemlenirken, en düşük şişme derecesi, %100 su çözeltisi içerisindeyken elde edildi. Bunun sebebi, jelin hidrofobik karaktere sahip olması ve çözeltideki su miktarı arttıkça çözelti karışımının hidrofilik karakterindeki artıştır. Bununla birlikte, JED600-jel'in denge şişme derecesine ulaşmak için farklı solvent karışımındaki şişme davranışı kontrol edildi. JED600-jel, her bir çözücü karışımında JD400-jel'e kıyasla yüksek şişme davranışı sergilediği halde, %100 etanolde en düşük şişme değeri elde edilmiştir. Hazırlanan JED600-jel'in hidrofilik etilen oksit ve lipofilik propilenoksit blokları içermesi sebebiyle, JED600-jel'in şişmesinin çözücü bileşimine bağlı olduğu gözlemlenmiştir. Denge şişme derecesine JD400-jel 3 saatte ulaşırken JED600-jel 2 saatte ulaşmıştır. Her iki jel için de 37 oC'de aynı şişme davranışı gözlemlenmiş olsa da, çözücü bileşimine bağlı olarak denge şişme derecesi değerleri 25 oC'de gözlemlenen değerlerden daha düşük olmuştur. Ayrıca çözücü, pH ve çözeltinin sıcaklığına bağlı olarak hibrit jellerden salınan DP yüzdesi araştırıldı. DP salınım kinetiğiyle ilgili deney sonuçlarına göre, her bir çözücü bileşimi için bulunan şişme derecesindeki artışla, DP salınımının arttığı ortaya çıkmıştır. JD400-jel ve JED600-jel'in 25 oC'deki denge şişme dereceleri sırasıyla %20:80 ve %40:60 su-etanol çözeltisinde gözlemlenmesine karşın, maksimum DP salınımı %100 etanol içinde elde edildiğinden; DP'nin fraksiyonel salınımının maksimum şişme derecelerinin elde edildiği çözelti kompozisyonu ile ilişkili olmadığı görülmüştür. Bu sonuç, solvent karışımının hidrofobikliğine bağlı olarak DP'nin farklı diffüzyon davranışından kaynaklanmaktadır. En yüksek DP salınımı (%80:20, v /v) su-etanol karışımında, JED600-jel için %90 ve JD400-jel için %80 olarak bulunmuştur. Sonuçlar, çözeltinin pH'ını 5.8'den 7.4'e değiştirince, hibrit jellerden DP salınımının arttığını ortaya çıkardı. Ayrıca, DP salınım kinetiği Korsmeyer−Peppas modeli kullanılarak incelendi. Hibrit jellerin her ikisine ait kinetik model incelemesine göre; salınım mekanizmasında farklı biçimleri simgeleyen difüzyon katsayısı değerlerine bakarak JD400 jelden DP'nin salınmasında non-Fickian difüzyonunun baskın olduğu ortaya çıktı. Bu da DP salınımının hibrit sol-jel matrisinin difüzyon ve erozyonunun bir kombinasyonuna bağlı olduğu anlamına gelir. JED600-jel filminden DP salınımında ise sıcaklıktaki değişime bağlı olarak non-Fickian difüzyonundan Fickian difüzyonuna değişim gerçekleşir. Sonuçlar; ortamın sıcaklığı ve jelin hidrofilik yapısı arttıkça k değerlerinin arttığını gösterdi. Tüm formülasyonların denge şişme derecelerinin ve difüzyon sabitlerinin, salınım sonuçlarıyla uyumlu olduğu bulunmuştur. Bu sonuçlara bakılarak, hibrit sol-jellerden DP salınımının; çözelti kompozisyonunu, sıcaklığını ve pH değerini değiştirerek kontrol edilebileceği sonucuna varılabilir.