Beta talasemi hastalarında mikroakışkan çip kullanılarak kırmızı kan hücrelerinin vasküler endotele yapışmasının tespiti

Beta talasemi, beta globin genindeki mutasyonların sebep olduğu hematopoietik sistemi etkileyen kalıtsal bir genetik bozukluktur. Hastalık, beta globin zincirinin üretiminin azalması veya yokluğu sonucu oluşan etkisiz eritropoez ile karakterize edilir ve hemoglobin A'nın düşük veya hiç üretilmemesine yol açar. Bu eksiklik, eritroid hücrelerin sitoplazmasında serbest alfa globin zincirlerinin birikmesine neden olur ve bu da fizyolojilerini bozar. Serbest alfa globin zincirleri kümelenir ve çöker, sitotoksik etkilere, oksidatif strese ve eritroid hücrelerin hayatta kalma oranının azalmasına neden olarak yüksek hemolize yol açar. Kırmızı kan hücrelerinin (RBC'ler) hemolizi, hemoglobin ve hem'i plazmaya salar. Hücre dışı hemler, bağışıklık ve endotel hücrelerini (EC'ler) aktive ederek hastalığın patogenezine katkıda bulunur ve oldukça proinflamatuardır. EC aktivasyonu, adezyon moleküllerinin aşırı ekspresyonuna ve EC'lere artan RBC adezyonuna yol açar. Beta talasemi hastaları mikrosirkülasyon sorunlarına neden olan değişmiş RBC akış özellikleri sergilerler. Ancak, beta talasemi hastalarında RBC adezyonunda yer alan mekanizmalar ve moleküller henüz tam olarak araştırılmamıştır. Bu çalışma, 40 μM hem aktiveli HUVEC'ler, fibronektin ve laminin ile işlevselleştirilmiş mikrokanallara sahip bir mikroakışkan çip kullanılarak akış koşulları altında beta talasemi majör (BTM) hastalarında RBC yapışmasını araştırmıştır. 40 μM hem aktiveli HUVEC'ler ve fibronektin ile işlevselleştirilmiş mikrokanallarda BTM hastalarında laminin ile karşılaştırıldığında artmış RBC adezyonu gösterilmiştir. Fibronektin ile fonksiyonlandırılmış mikrokanallarda hemoglobin, WBC, trombosit değerleri ve kırmızı kan hücresi adezyonu arasında anlamlı pozitif korelasyonlar gözlemlendi. Forskolin (adenil siklaz aktivatörü) ve SQ22536 (adenil siklaz inhibitörü) uygulaması, AC-cAMP-PKA sinyal yolunu hedefleyerek kırmızı kan hücresi adezyonunun değiştirilebileceğini gösterdi. Kırmızı kan hücresi deforme edilebilirliği de değerlendirildi ve hasta kanında yüksek kayma gerilimi seviyelerinde kayma geriliminden sonra hafif bir azalma gösterilmiştir; kayma gerilimiyle birlikte Forskolin ve SQ22536' nun deforme edilebilirliği değiştirdiği de gözlenmiştir. Son olarak, plazma hemoglobin konsantrasyonu, beta talasemi majör hastalarının plazma örneklerinde sağlıklılara kıyasla hemoglobinin daha yüksek olduğunu göstermiştir. Bu veriler, BTM hastalarında RBC adezyonu için VCAM-1 ve fibronektinin önemini ve AC-cAMP-PKA sinyal yolunu hedeflemenin RBC deforme edilebilirliği ve adezyonu üzerindeki etkilerini vurgulamaktadır. Bu çalışma, beta talasemi majör hastalarının patofizyolojisini ve AC-cAMP-PKA sinyal yolunu hedeflemenin önemini anlamaya katkıda bulunmuştur. Bu, daha kapsamlı bilgiler elde etmek için bu çalışmaların daha büyük bir hasta kohortuyla yürütülmesi ihtiyacını vurgulamaktadır.