Dishormonogenezli konjenital hipotirodi hastalarında yeni nesil dizi analizi ile genetik etiyoloji değerlendirilmesi

Hipotiroidi, hipotalamus-hipofiz-tiroid bezi aksında herhangi bir sorun nedenli tiroid bezi tarafından yetersiz tiroid hormonu üretilmesi olarak tanımlanır. Konjenital ya da edinsel olabilir. Konjenital hipotiroidi yenidoğan döneminde en sık görülen endokrin bozukluk olup önlenebilir mental retardasyonun en önemli sebeplerindendir. Geçici (%40-50) veya kalıcı (%50-60) olarak görülebilir. İyot eksikliği veya fazlalığı, annenin otoimmun tiroid hastalıkları, annenin antitiroid ilaç kullanımı veya yenidoğan dönemi kullanılan bazı ilaçlara bağlı olarak geçiçi hipotroidi nedenleri arasındadır. Kalıcı hipotrodiler ise tiroid bezinin disgenezileri (%60) veya dishormonogenez (%40), hipotalamohipofizer nedenlere bağlı sekonder veya santral hipotroidi ve tiroid hormonlarının transport /metabolizma defektlerine bağlı olarak görülebilir. Doğumsal hipotiroidinin insidansı 1/4000 olarak bilinmektedir ancak son yıllarda görülme sıklığında artış olduğuna dair yayınlar mevcut olup, güncel insidansı 1/2000 olarak bildirilmiştir. Vaka sayısındaki artışın etiyolojisi tam olarak bilinememektedir. Endokrin bozucu ajanlar, hipotroidi tarama testinde kullanılan tirotropin (TSH) eşik değerinin düşürülmüş olması ve tıbbi hizmetlerin daha çok insana ulaşması gibi nedenler bu artışın sebebi olarak düşünülmektedir. Etiyolojik olarak bakıldığında, geçmiş yıllara kıyaslandığında, disgenezi ve ciddi hipotroidi sıklığında artış olmadığı; dishormonogeneze bağlı veya hafif-geçici seyirli vakalarda artış olduğu saptanmıştır. Konjenital hipotiroidi hastalarında %15-40 arasında dishormonogenez sıklığı bildirilmiştir ve artış olduğu düşünülmektedir. Primer konjenital hipotroidi nedenlerinden olan dishormonogenez bağlı hipotroidi, tiroid hormon sentez basamaklarında görevli reseptör veya enzimleri kodlayan genlerin mutasyonları sonucu, sıklıkla otozomal resesif geçişli görülür. Tiroid bezi ötopik (normal) yerleşimli olup, sıklıkla normal büyüklükte veya hafif büyüktür (guatr). Sodyum/iyot simporter (NIS veya SLC5A5), tiroid peroksidaz (TPO), tiroglobulin (TG), dual oksidaz 2 ve reseptörü (DUOX2 ve DUOXA2), pendrin (SLC26A4 veya PDS), IYD/DEHAL1 ve SLC26A7 etiyolojiden sorumlu genler olarak bildirilmiştir. Teknolojinin gelişmesi sonucunda, karşılaştırılmalı genetik hibridizasyon (CGH), yeni nesil dizileme (targeted NGS) ve tüm ekzom sekanslama (WES) gibi yeni yöntemler, konjenital hipotirodili olgularda geniş populasyon çalışmalarını mümkün kılmış, hastalarda hipotroidiye neden olan birden fazla gende varyasyon saptanmış olup, hastalığın oligogenik kalıtım paternini göstermiştir. Konjenital hipotiroidizm ile ilişkili genlerin sayısının artmasına rağmen, konjenital hipotiroidizmin tam olarak ne kadarının bilinen genetik nedenlere atfedilebildiği ve spesifik genlerdeki mutasyonların göreceli prevalansı kesin olarak bilinmemektedir ve çalışmaların sonuçları arasında farklılıklar mevcuttur. Örneğin yapılan çalışmalarda Doğu Asya toplumlarında en çok sorumlu tutulan gen gibi görünen DUOX2, Kore, Japonya ve Çin'de konjenital hipotiroidizm hastalarda %16-32, Avrupa ve Ortadoğu hastalarından oluşan bir grupta % 18 sıklıkta bildirilmiştir. Bu farklılıklar kohortun etnik kökeni ve çalışılan konjenital hipotiroidi tipi (disgenezi/dishormonogenez) seçiminden kaynaklanabilir. Ülkemizde, akraba evliliğinin sık olması ve otozomal resesif geçiş paterninin hakim olduğu dishormonogeneze bağlı hipotroidi grubunda, bilinenden farklı bir genetik yelpazeye katkıda bulunmuş olabilir. Dishormongeneze bağlı hipotiroidinin genetik etiyolojisi ile ilişkili geniş kapsamlı ulusal verimiz oldukça az sayıdadır. Artan konjenital hipotiroidi vakalarından, hafif klinik seyirli olan ve dishormonogeneze bağlı olan konjenital hipotroidilerin sorumlu olduğu düşünülmektedir. Bu artışın nedeni tam olarak bilinmemektedir. Çalışılan konjenital hipotiroidi tipi, etnik köken açısından farklılık gösteren kohort seçimleri nedeni ile dishormonogenez prevalansı ve klinik seyri kesin olarak bilinmemektedir. Bu çalışmada amaç dishormonogenetik konjenital hipotiroidizm hastalarından oluşan iyi karakterize edilmiş bir kohortta, yeni nesil dizilemeyi kullanarak moleküler nedeni aydınlatmaktır. Çalışmamızda dishormonegeneze bağlı hipotroidi düşünülen çocuk hastalar alınmıştır. Çalışmaya görüntüleme yöntemleri ile tiroid disgenezisi (ektopi, agenezi, hipoplazi, hemiagenezi) dışlanmış ve aşağıdaki kriterlere giren hastalar alınmıştır; 1. Birinci derece akrabalarında (anne, baba veya kardeş) doğumsal hipotiroidi tanısı olan 2. Ebeveynleri arasında akrabalık öyküsü olan 3. L-tiroksin tedavi kesimi denenip, kontrolde TSH değeri ≥10 IU/mL olan hastalar alınacaktır. 4. Subklinik hipotroidi tanısı ile izlenip, tedavi almaz iken TSH değerleri >10 IU/L devam eden hastalar. 5. Konjenital hipotroidi tanısı ile izlenip, üç yaşını doldurmasına rağmen, L-tiroksin ihtiyacı > 2 μg /kg/gün olan ve tedavi kesimi bu nedenle denenmemiş olanlar. 6. Konjenital hipotroidi tanısı ile birlikte guatrı olanlar. Hastalardan yeni nesil dizileme (NGS) yöntemi ile GLIS3, TSHB, THRA, THRB, PAX8, NKX2-5, NKX2-1, FOXE1, TSHR, SLC5A5, SLC26A4, TG, TPO, DUOX2, DUOXA2, IYD, SLC26A7, DUOX1, ZNF607, SLC6A4, DIO1, DIO2, DIO3, TTR, GNAS, TRH, ALB, POR, TRHR, PHEX, SLC16A2, SERPINA7, IGSF1 genlerinden oluşan bir panel taraması yapılmıştır. Sonuç; Çalışmaya kriterleri karşılayan 59 hasta (30 erkek, 29 kız) alındı. Otuzbir (%52,5) hastada herhangi bir gende varyant saptadık. Oligogenik kalıtımdan bağımsız olarak kohortumuzdaki en yaygın olarak varyant saptanan gen TSHR geniydi (16/31). Bunu sırasıyla TG (7/31), TPO (6/31) SLC26A4 (3/31), DUOX2(2/31) THRB(1/31), DUOX1 (1/31) ve DUOXA2 (1/31) izlemekteydi. Altı adet olguda oligogenik kalıtım (TSHR-DUOXA2, TSHR-TG, SLC26A4-TG, TG-TPO, DUOX2-TSHR) söz konusuydu. Bir adet olguda TSHR geninde biallelik varyant mevcuttu. Yirmiki hastada (%71) TSHR, TPO, DUOX1,DUOX2, THRB, SLC26A4 ve TG'de monoalelik varyantlar tespit edildi. Beş adet novel varyant saptandı. Bu çalışma sonucunda elde edilen veriler, ileri dönemlerde dishormonogeneze bağlı konjenital hipotiroidi olguları için tanı, tedavi ve takip protokollerinin geliştirilmesine katkıda bulunabilir; olası muhtemel gen tedavisi için yol gösterici olabilir. Sonraki nesillere verilebilecek prenatal ve postnatal genetik danışmanlıkta da bu verilerin önemli olacağı kanaatindeyiz.