Glioblastomada radyasyon cevabini arttiracak epigenetik terapilerin geliştirilmesi

Glioblastoma, sınırlı tedavi seçenekleri olan en yaygın ve agresif beyin tümörü türüdür ve bu tedavi seçenekleri cerrahi müdahale, kemoterapi ve radyoterapiyi içerir. Radyoterapinin amacı, tümör hücrelerinde DNA hasarına neden olarak onları yok etmektir. Ancak, neredeyse tüm kanser hastaları radyoterapi almasına rağmen, nüks kaçınılmazdır. Bu nedenle, radyoterapiye zayıf yanıtın altında yatan moleküler mekanizmaları anlamak ve yeni tedaviler belirlemek çok önemlidir. Glioblastomada genetik değişiklikler kapsamlı bir şekilde incelenmişken, epigenetik modifikasyonların radyoterapi yanıtını düzenlemedeki rolü henüz çözülmemiştir. Bu çalışmada, glioblastoma hücrelerinin radyasyon cevabını etkileyen epigenetik inhibitörlerin potansiyelini araştırılmıştır. 12'den fazla epigenetik düzenleyici sınıfı hedefleyen 152 moleküllü inhibitörden oluşan bir kütüphane kullanılarak kimyasal bir tarama gerçekleştirilmiştir. Bu tarama, düşük doz radyasyonun, kütüphanedeki kimyasalların düşük dozlarda kullanılmasıyla gerçekleştirilmiştir. Bu inhibitörler arasında, Bromodomain containing protein 9 (BRD9) proteinini hedefleyen inhibitörlerin hücrelerin radyasyona olan cevabını etkilediği gözlemlenmiştir. İyonize radyasyon ve düşük doz BRD9 inhibitörü I-BRD9'un kombinasyon tedavisinin, çeşitli glioblastoma hücre hatlarının hücre canlılığını ve koloni oluşturma yeteneğini azalttığı gösterilmiştir. Ayrıca, iyonize radyasyon DNA çift sarmal kırıkları oluşturmuş ve bu gH2AX boyamasıyla belirlenen bu kırıklar zaman içinde azalmışken, kombinasyon tedavisinde DNA hasar onarımında gecikme olduğu gözlemlenmiştir. Ek olarak, uzun süreli radyasyona maruz kalmış hücre popülasyonlarında, BRD9'un artan ekspresyonu ve kombinasyon tedavisine düşük yanıt gözlenmiştir. Kimyasal inhibisyona ek olarak, CRISPR/Cas9 tabanlı BRD9 ablasyonu da glioblastoma hücrelerini iyonize radyasyona duyarlı hale getirdiği gözlemlenmiştir. I-BRD9 ve iyonize radyasyon tedavisinin, hücre döngüsü, DNA hasar onarımı, Myc- ve E2F-hedefleri ile ilgili yolaklarda bozulmalara yol açtığı gösterilmiştir. Bu sonuçlar ışığında BRD9, radyasyonla indüklenen DNA hasar onarımı ve hücre döngüsü ilerlemesi arasında olası bir bağlantıyı işaret etmektedir. Ayrıca, kombinasyon tedavisi ile G2/M fazında hücre döngüsü durması gözlenmiştir. Sonuç olarak, bulgular BRD9'un radyoterapi yanıtında düzenleyici bir rol oynadığını ve BRD9'u hedeflemenin glioblastoma için terapötik bir yaklaşım olarak potansiyelini vurgulamaktadır. Bu çalışma, radyoterapiye zayıf yanıtın altında yatan moleküler mekanizmalara yeni bir bakış açısı sunmakta ve glioblastoma hastalarında tedavi sonuçlarını iyileştirmek için potansiyel bir yol belirlemektedir.