Hipoksinin anti-tümör immün yanitlar üzerindeki etkisinin araştirilmasi

Anjiojenez inhibitörleri metastatik kolorektal kanser ve renal hücreli karsinoma tedavisinde çok önemli bir yer edinmektedir. Fakat tümör anjiojenezinin tamamen ortadan kaldırılması ile tümör hipoksisi oluşmaktadır. Solid tümörlerde hipoksinin uzak metastazda ve anti-kanser tedavilere dirençte önemli bir rol aldığı bilinmektedir. Buna istinaden anjiojenez inhibitörü kullanan pek çok kanser hastasında da anjijenez inhibitörlerinin etkinliği kısıtlı kalmakta olup tedaviye karşı kazanılmış direnç ve hastalık rekürrensi en sık karşılaşılan problemlerden biridir. Tümör mikroçevresindeki lokalize ve zamansal değişimler anti-tümör immün yanıtları şekillendirmektedir. Buna rağmen in vivo tümör oksijenizasyonunun ve damar normalizasyonunun melanomaya karşı immün yanıtı nasıl etkilediği tam olarak anlaşılamamıştır. Çalışmaya damar yapısının YUMMER melanoma modelinde immün kompozisyonu etkilediği hipotezi ile başladık. Bunu gösterebilmek için Phd2 haplodefektli fareleri kullandık. Bu defekt sayesinde damarlardaki perisit hücre ile çevrili olma oranı artmış ve endotel hücre dizilimi normalize olmuştur. Sonuç olarak oksijenizasyon artmıştır. Artan oksijenizasyonu takiben CD4+ ve CD8+ T hücre infiltrasyonu ve pro-inflamatuar makrofaj infiltrasyonunun arttığı görülmüştür. Bunun yanında yüksek oranda PD-L1 eksprese eden anti-inflamatuar makrofaj infiltrasyonu da azalmıştır. Bu bulgularla paralel olarak tümör büyümesi T hücre bağımlı bir mekanizma ile yavaşlamıştır. Sonuç olarak fare melanoma modelinde Phd2 haplodefekti tümör oksijenizasyonunu restore etmekte ve anti-tümör immün infiltrasyonu iyileştirmektedir.