Farklı mof esaslı ilaç taşıyıcı sistemlerin sentezi, karakterizasyonu ve anti kanser etkinliğinin incelenmesi

Bu tez çalışmasında, kapesitabinin (CAP) hedefli ve kontrollü aktarımı için iki farklı metal-organik iskelet (MOF) esaslı ilaç taşıyıcı tasarlanmıştır. İlk sistem, MIL-100(Fe) taşıyıcı MOF'u, valonia tanin (VT) ara bağlayıcıyı, glukoz oksidaz (GOx) enzimini destekleyici ajan olarak içermektedir. İkinci sistem ise UiO-66(Zr) taşıyıcı MOF'u, kateşin (CAT) ara bağlayıcıyı, D-mannoz (D-MAN) destekleyici ajan olarak barındırmaktadır. Her iki sisteme Kapesitabin yüklenerek, MOF'ların yüksek yüzey alanı, düzenlenebilir gözenekliliği ve fonksiyonel gruplar aracılığıyla modifiye edilebilir kimyasal yapıları sayesinde kemoterapötik ajanların tümör bölgesine seçici taşınmasını sağlamak amaçlanmıştır. Sentez protokolü, solvotermal büyüme ve post-sentetik modifikasyon adımlarının ardışık olarak uygulanmasını içermektedir. VT ve CAT gibi doğal polifenoller hem biyouyumluluk hem de çoklu hidroksil grupları sayesinde MOF yüzeyine kuvvetli hidrojen bağları aracılığıyla kenetlenmiş, yapıya ek pH-duyarlı davranış kazandırmıştır. GOx, MIL-100'ün mezogözenekli kanalları içinde kovalent bağlanarak glukoz substratının oksidasyonuyla ortaya çıkan H2O2 ve glukonik asit sayesinde tümör mikroçevresinde ek sitotoksik/asidik etki oluşturacak şekilde entegre edilmiştir. D-MAN'ın temel fizyolojik rolü ise; glikozilasyon için kritik bir metabolik substrat sağlamaktır. Yüksek mannoz yapıları içeren glikoproteinler ve glikanların aşırı üretilmesinin, kanser ilerlemesiyle doğrudan bağlantılı olduğu çeşitli çalışmalarda ortaya konmuştur, bu yapıların metastatik fenotipi desteklediği bildirilmiştir. Ayrıca, yüksek mannozlu glikanlar ve glikoproteinler potansiyel hastalık biyobelirteçleri ve antikanser ilaç hedefleri olarak değerlendirilmektedir, Folik asit, mannoz, hyaluronik asit gibi çeşitli ligandlar, tümör dokularını hedeflemek ve ilaç alımını artırmak için MOF'lerle modifiye edilmiştir. Bu yaklaşım, ilaç taşıyıcılarının sistemik yan etkilerini ve toksisitesini minimize etmeyi amaçlamaktadır. Karakterizasyon çalışmaları olarak X-ışını kırınımı (XRD), taramalı elektron mikroskobu (SEM), Ultraviole-görünür bölge spektrofotometresi (UV-VIS spektrofotometresi), Fourier dönüşümlü kızılötesi spektrofotometresi (FT-IR), termogravimetrik analiz (TGA), zeta potansiyeli ölçümleri, yükleme etkinliği ve salım karakteristikleri ve in vitro hücre sitotoksisite analizlerini gerçekleştirilmiştir. UV-VIS profilinde, kapesitabin yüklenmesi ve taşıyıcıda ilacın varlığı belirlenmiştir. FT-IR spektrumlarında MOF yapıların sentezi, işlevselleştirmeler ve ilaç bağlamanın başarılı olduğunu kanıtlamıştır. TGA eğrileri, ısıya dayanıklı MOF iskeleti üzerinde organik faz entegrasyonının tipik kademeli kütle kayıplarıyla doğrulanmasını sağlamıştır. İlaç yükleme verimi, her iki sistemde de yüksek gözeneklilik nedeniyle literatürde raporlanan ortalama değerlerin üzerinde gerçekleşmiştir. Salım uygulamaları Nötr pH'a yakın fizyolojik koşullar (yaklaşık pH 7,4) ve tümör benzeri asidik (pH 5,5) ortamda yürütülmüş, asidik koşullarda hızlanan salım profili pH-uyumlu kontrollü salım sağladığı analiz edilmiştir. In vitro sitotoksisite testleri sonucu her iki kompozit de kanser hücrelerinin proliferasyonunu anlamlı ölçüde azalttığı, GOx içeren varyant, glukoz tüketimi ve reaktif oksijen türleri üretimi ile ek "açlık terapisi" avantajı gösterdiği belirlenmiştir. D-MAN içeren sistemin ise arttırılmış hücresel internalizasyon sebebiyle yüksek kemoterapötik etkinlik göstermiştir. Elde edilen sonuçlar her iki MOF tabanlı tasarımın, CAP seçici ve kontrollü salımı gelecekteki uygulamalar için potansiyel taşıdığını ortaya koymaktadır.