Favipiravir yüklü lipozom formülasyonlarının hazırlanması ve in-vitro değerlendirilmesi

Ülkemizde ve tüm dünyada COVID-19 hastalığı pandemi olarak ilan edilmiş ve ağır pnömoni seyrinde yaklaşık 6.5 milyon kişinin ölümüne sebep olmuştur. Günümüzde uygulanan tedavi protokolleri halen kısıtlı olup, henüz spesifik ve etkili bir tedavi yöntemi mevcut değildir. Bu kapsamda, ülkemizde ve dünyada yürütülen Ar-Ge çalışmaları ve klinik araştırmalarda favipiravir (FVP) kullanımının hastalık seyrinin iyileşmesine yönelik olumlu etkilerinin olduğu gözlenmiştir. FVP, influenza ve diğer birçok RNA virüsünün RNA'ya bağlı RNA polimerazını (RdRP) seçici ve güçlü bir şekilde inhibe eden antiviral ilaçtır. Bu kapsamda, virüs replikasyonunu azaltan tedaviler arasında yer almaktadır. Ancak, düşük çözünürlük özellikleri ve aldehit oksidaz tarafından hem metabolize hem de inhibe edilmesi nedeniyle, vücutta yeterli kan seviyelerini elde etmek için ilk oral yükleme dozu gerekmekte ve tedavi için yüksek dozda kullanımı sonrasında hastalarda yan etkiler gözlenmektedir. Son yıllarda, nanoteknolojik yaklaşımlar ile antiviral bileşiklerin etkinliklerinin arttırılması yönünde yapılan çalışmalar artmıştır. Nanotaşıyıcıların avantajları ile etkin maddelerin tedavide kullanılabilecek yeni formülasyonları geliştirilmeye başlanmıştır. Nanolipozomlar, üstün biyouyumluluk, çözünürlük ve hücre penetrasyonunu arttırma gibi avantajları nedeniyle bu sistemler arasında oldukça dikkat çekmektedirler. Bu bilgiler ışığında, tez kapsamında öncelikle formülasyon optimizasyon çalışmaları yürütülmüş ve FVP yüklü nanolipozom (FVP-NL) formülasyonları farklı lipit türevleri (Lipoid-α-fosfotidilkolin, Lipoid S100, Fosfolipon 90G, DPPC) ve organik fazlar (etanol ve kloroform) kullanılarak hazırlanmıştır. Karakterizasyon çalışmaları sonucunda, Fosfolipon 90 G ve kloroform organik fazında hazırlanan nanolipozom formülasyonunun (PB:120.6±4.378; EE: %76.50±1.27) homojen (PDI:0.280±0.038) ve stabil (ZP:30.6±1.48) olduğu gözlenmiştir. İn-vitro salım ve Franz difüzyon çalışmalarında ise, uzatılmış bir salım profili elde edilmiş olup FVP'nin ticari preparatına göre daha uzun sürede difüze olduğu görülmüştür. Sitotoksisite çalışmalarının ardından, formülasyonun etkinliğini belirlemek için SARS-CoV-2 ile enfekte edilmiş Vero E6 hücre hattı üzerinde antiviral aktivite çalışmaları yürütülmüştür. FVP-NL'nin IC50 değeri 1.147 mM olarak tespit edilmiştir. Sonuç olarak, bu tez çalışmasında mevcut tedavilerin dezavantajlarını ortadan kaldırmaya yönelik, etkin ve güvenilir yenilikçi bir nanolipozom formülasyonu geliştirilmiştir. İleri dönemde, bu formülasyonların COVID-19 hastalığı tedavisinde kullanılmak üzere kapsül içerisinde sunularak, oral ve/veya inhaler uygulamaya yönelik çalışmaların yürütülmesi planlanmıştır.