Feniramin hidrojen maleat'ın antikanser etkilerinin ilaç yeniden konumlandırma kapsamında akciğer kanseri modeli üzerinden in vitro ve in siliko değerlendirilmesi

Amaç: Tezin amacı, yeni ilaçların geliştirilmesinde maliyet ve zamanı önemli ölçüde azaltan ilaç yeniden konumlandırma yöntemiyle belirlenmiş, halihazırda alerji tedavisinde sıklıkla kullanılmakta olan H1 reseptör antagonisti Feniramin Hidrojen Maleat'ın (FHM) anti-kanser potansiyelini in siliko ve in vitro deneylerle açığa çıkarmaktır. Yöntem: FHM'nin tedavide kullanılan ilaçlar ile benzerlikleri DrugCentral 2023 web server ile analiz edilmiştir. Apoptoz dışsal yolağında bulunan FasL Reseptörü ile etkileşimi in siliko olarak ligand/protein moleküler docking yöntemiyle incelenmiştir (BIOVIA Discovery Studio Visualizer). FHM'nin sitotoksik etkileri İnsan akciğer kanseri hücre hattı A549 hücreleri üzerinde in vitro olarak araştırılmıştır. Bulgular: Drug Central 2023 web serverda yer alan L1000 gen profil benzerlik analizine göre RMSD (Root Mean Square Deviation) değeri 1'in altında olan 213'ü antikanser etkili toplam 13106 ilacın FHM'ye benzer olduğu görülmüştür. Moleküler docking analizine göre feniramin, reseptör proteininin 3. aktif bölgesine bağlanarak üç boyutlu konformasyonunu değiştirebilme potansiyelinde olup dışsal kaynaklı apoptoz sinyalini başlatma potansiyelindedir. FHM'nin hücre canlılığı üzerindeki etkisi MTT yöntemi ile araştırılmıştır. İlacın koloni oluşumunu ve hücre göçünü engellediği görülmüştür. ELİSA sonuçlarımıza göre 24. saatte 100 ve 50 µg/ml dozlarda kaspaz-7 miktarı artmış ancak bu artış western blot ile doğrulanamamıştır. 48. saateki artış ise western blot sonuçlarımız ile uyumlu olarak A549 hücrelerini apoptozla öldürmektedir. Sonuç: FHM, kanser tedavisinde kullanılan 213 ilaca yapısal olarak benzerdir. Moleküler doking analizine göre dışsal kaynaklı apoptoz sinyalini başlatabilme potansiyelindedir. A549 üzerine sitotoksik etkileri vardır ve hücre ölümünün içsel apoptoz kaynaklı olduğu kaspaz 7 enzimi üzerinden ELISA ve westen blot yöntemleri ile doğrulanmıştır.